３’-脱氨-４’-脱氧-４’-氨基-８－氟蒽环苷类的制备方法技术

描述了具有抗肿瘤性能的式Ｉ的８－氟代蒽环灵衍生物，及其特备方法和有该衍生物的药用组合物。（Ｉ）＊＊＊。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式(Ⅰ)的8-氟蒽环灵的苷衍生物及其可用于药物的盐 式中R＝H，OH，OR″;R1＝H，OH，OCH3;R″＝CHO-COCH3或由含多达6个碳原子的羧酸衍生的酰基～NH2表示氨基的取代可以是直立构型(axialconfiguration)(自然构型)，或是平伏构型(equatorial configuration)(epi构型)。柔红霉素4-脱甲氧基柔红霉素(hydarubicin)及其含有羟基化侧链的衍生物(阿霉素)均为苷类，具有已知的抗肿瘤性能，其制备方法和用途已有人作过介绍(F.Arcamone“阿霉素抗癌生素”，医药化学丛书17卷，1981年Academic Press出版)。现在很意外地发现在该分子的非苷部分的C8位置上用F原子取代H原子能使这些化合物的活性和选择性提高，从而使其药效出乎意外地胜过已知的蒽环灵，特别是在对付对已知的化合物已具有抵抗力的肿瘤细胞时更是如此。因此本专利技术涉及式(Ⅰ)的8-氟代蒽环灵的苷衍生物及其可用于药物的盐 式中R＝H，OH，OR″;R1＝H，OH，OCH3;R″＝CHO-COH3或由含多达6个碳原子的羧酸衍生的酰基;～NH2表示氨基的取代可以是直立构型(自然构型)或平伏构型(epi构型);本专利技术的较好的盐中有一种是式(Ⅰ)的化合物的盐酸化合物。更具体地说，本专利技术涉及下列化合物4-脱甲氧基-8-氟-3′-脱氨-4′-脱氧-4′-脱氧-4′-氨基柔红霉素(R＝R1＝H);4-脱甲氧基-8-氟-3′-脱氨-4′-脱氧-4′-epi-氨基柔红霉素(R＝R1＝H);8-氟-3′-脱氨-4′-脱氧-4′-epi-氨基柔红霉素(R＝H，R1＝OCH3);8-氟-3′-脱氨-4′-脱氧-4′-氨基柔红霉素(R＝H，R＝OCH3);8-氟-3′-脱氨-4′-脱氧-4′-氨基洋红霉素(R＝H，R1＝OH);8-氟-3′-脱氨-4′-脱氧-4′-epi-氨基洋红霉素(R＝H，R1＝OH);4-脱甲氧基-8-3′-脱氨-4′-脱氧-4′-氨基阿霉素(R＝OH，R1＝H);及其在C-14上的酯，4-脱甲氧基-8-氟-3′-脱氨-4′-脱氧-4′-epi-氨基阿霉素(R＝OH，R1＝H);及其在C-14上的酯8-氟-3′-脱氨-4′-脱氧-4′-氨基阿霉素(R＝H，R1＝OCH3);及其在C-14上的酯8-氟-3′-脱氨-4′-脱氧-4′-epi-氨基阿霉素(R＝H，R1＝OCH3);及其在C-14上的酯式(Ⅰ)的化合物及其可用于药物的盐的制备方法如下将式(Ⅱ)的8-氟代蒽环酮与式Ⅲa或Ⅲe的化合物缩合以获得式(Ⅳ)的苷， 式(Ⅱ)中的R1的定义同前， 式Ⅲa和Ⅲe中的X为离去基团，该基团在缩合条件下能产生一稳定的碳阳离子，该阳离子能与C-7位置上的羟基连接起来，R2是氨保护基团。 式(Ⅳ)中的R1和R2的定义目前，(～)表示取代基R2可以直立或平伏构型排列。在除去式(Ⅳ)化合物中的氨保护基后得到了式Ⅰ的8-氟代蒽环灵，式中R和R1的定义同前。式(Ⅰ)的蒽环灵可被转化成其一种可用于药物的盐，或者可将式Ⅰ的化合物或其一种药用盐溴化，将得到的14-溴衍生物水解，以获得式Ⅰ的蒽环灵(其中R＝OH)，如果需要的话，可将该蒽环灵转化成其一种药用盐。按照本专利技术，式Ⅲ化合物的较好的离去基团X是卤素(如溴和氯，最好是氯)或是对一硝基苯甲酸基。氨保护基R2最好是三氟乙酰胺或者烯丙氧基羧基酰胺。由式Ⅱ的化合物与式Ⅲa或Ⅲe的化合物进行缩合以获得到式Ⅳ的化合物的反应条件随式Ⅲa或Ⅲe的化合物的取代的类型而异。苷化反应在缩合剂存在下在惰性有机溶剂中进行。烃类溶剂如苯或甲苯，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，氯代溶剂如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷及其混合物均可使用。二氯甲烷是最好的溶剂，缩合剂可以是盐如silver triflate，高氯酸银，氧化汞和溴化汞的混合物，trimethylsilylfriflate;路易斯酸如卤化硼，四氯化锡或四氯化钛;或酸性离子交换树脂如Amberlites。反应温度可以在-40℃到40℃的范围内化，最好是在-20℃到20℃之间，反应可以持续15分钟到3小时的时间。在反应混合物中最好有脱水剂，如一种活化分子筛。在反应过程中或反应结束时，还可以往反应混合物中加入一种有机碱，如吡啶、可力丁、N，N-二甲基氨基吡啶、三乙胺或质子海绵体。按照本专利技术，为得到式Ⅰ的化合物(其中R＝H，R1如前定义)而除去式Ⅳ的化合物(其中R1，R2均如前定义)中的氨保护基团的条件，可随式Ⅳ的化合物取代历程的结果变化。当氨保护基团是三氟乙酰胺基时，脱质子反应是在一个化学计算量或大于化学计算量的无机碱(如NaOH，KOH，LiOH，Ba(OH)或它们的碳酸盐)存在下，在一种极性溶剂(如水、甲醇，乙醇，吡啶，二甲基甲酰胺或它们的混合物)中进行的。反应温度可以是0-50℃，反应时间可以是3小时-3天。当氨保护基团是烯丙氧基羧基酰氨基时，脱质子反应是在一金属络合物(如(四面体-三苯膦)钯，(例如Tetrahedron Letters 30，3773(1989)所述)，或(四羰基)镍例如J.Org.Chem.38，3233(1973)所述))的存在下在一惰性溶剂中进行的。如果需要的话，式Ⅰ中R为H，R1如前定义的化合物，可用在C-14位置上进行溴化反应并随后使这样获得的14-溴衍生物水解的方法，分别转化成式Ⅰ中R为OH，R1如前定义的化合物。溴化反应及随后的水解反应在US-A-4122076中有所阐述。式Ⅰ中R＝H、R1如前所述的化合物的溴化反应是在氯仿中与溴进行的，以获得相应的14-溴衍生物，然后在室温下用甲酸钠水溶液使其水解48小时，得到式Ⅰ中R＝OH、R1如前所述的化合物，它是一种游离碱，接着再在甲醇中用盐酸处理，即作为盐酸析出。本专利技术也涉及通式Ⅱ的8-氟代蒽环酮及其制备方法。该方法用反应图解(A)来说明。 该方法的第一步包括将一个通式Ⅴ(其中R1如前定义)的环氧醇化以获得通式Ⅵ(式中R1的定义如前所述)的环氧酮。环氧醇Ⅴ可按GB-A-2125030所述方法制备。氧化反应可以按本专业技术人员所公知的方法进行。较合适的方法有使用二甲亚砜的方法，如采用Moffat法的氧化反应等，或使用吡啶-铬络合物(如氯铬酸吡啶鎓)的方法等。在反应图解A中表示的方法的第二步包括使环氧酮Ⅵ与亲核氟发生源作用以获得到通式Ⅶ(式中R1的定义如前所述)的8-氟代化合物。亲核氟发生源可以是例如吡啶一氢氟酸络合物，实施这一步骤的较好方法是在室温下将式Ⅵ的化合物与上述试剂组成的溶液或悬浮搅拌过夜。最后一步反应包括将式Ⅶ的氟氢-酮转化成式Ⅱ的化合物。这可以用已知的方法例如溴化和溶剂分解作用来实现，如果需要，要同时保护酮基。(Can.J.Chem.49，2712(1973);J.Am.Chem.Soc.98，1969(1976);J.Am.Chem.Soc.98，1967(1976))。本专利技术也涉及式Ⅲ的氨基糖(其中X和R2均如前所述)，及其制备方法。该制备方法包括a)使式Ⅷ的methyl-2，3，6-trideoxy-α-L-glycero-hexoxypyranoside-4-ulose与羟胺或其酸性作用生成分子本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的８－氟代蒽环灵苷及其药用加成盐（Ⅰ）＊＊＊式中Ｒ＝Ｈ，ＯＨ，ＯＲ″；Ｒ↓［１］＝Ｈ，ＯＨ，ＯＣＨ↓［３］；Ｒ″＝ＣＨＯ－ＣＯＣＨ↓［３］或由至多含６个碳原子的羧基衍生的酰残基；且～ＮＨ↓［２］表示氨基取代可 以是直立或平状构型。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：法比奥阿尼玛迪，保罗罗姆巴迪，弗德里克阿萨莫，
申请(专利权)人：阿美那里尼工业股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]