用５－甲基尿苷大规模生产２’，３’－二脱氢－３’－脱氧胸苷（ｄ４Ｔ）的方法技术

公开了一种由５－甲基尿苷制备２′，３′－二脱氢－３′－脱氧胸苷（ｄ４Ｔ）的，可大规模生产的，经济的方法。该方法使用了一种新的，５′－苯甲酰基－２′α－卤－３′α－链烷磺酰基胸苷中间体以及高效实用的ｄ４Ｔ产物脱保护，分离及纯化方法。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】这是于1993年11月15日申请的，申请号为08/153，058的美国专利申请及于1993年11月15日申请的，申请号为08/152，778的美国专利申请的部分继续申请。本专利技术涉及适用于大规模生产抗HIV剂，d4T的方法。该方法使用5-甲基尿苷作为原料。化合物d4T(2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷)已被批准用于治疗AIDS病。该药已被USAN命名为stavudine并作为ZERITTM销售。到目前为止，d4T由昂贵的原料，胸苷，制造。为了寻求可进行大规模制备商业药品所需的d4T的更经济及成本更低的方法，生产这种抗病毒剂的替代方法已被研究。在这点上，不仅要考虑原料和试剂的费用，而且要考虑反应步骤，反应时间，物质的处理，而且生态学影响和健康及安全因素也必须给予考虑。以前已有四种主要方法，用于以降低核苷，5-甲基尿苷，(5-MU)转变为d4T的费用。(1)5-MU的环状硫羰酸酯衍生物与三烷基亚磷酸酯的Corey-Winter热分解。见L.Dudycz，NucleosidesandNucleotides，8(1)，35-41(1989);(2)5-MU环状原酸酯裂解成相应的d4T衍生物的Eastwood反应。见H.Shiragamai等人，J.Org.Chem.，1988，53，5170-5173;(3)使用三丁基氢化锡进行5-MU2′，3′-双黄原酸酯衍生物的还原性消去反应。见C.K.Chu等人J.Org.Chem.，1989，54，2217-2225;及(4)顺式-2′-卤-3′-羧酸酯的锌还原性消去反应产生2′，3′-烯属核苷。见M.Mansuri等人，J.Org.Chem.1989，54，4780-4785。这些方法有一定的不足。(2)和(4)的主要问题是核键的有效裂导致产生很难除去的副产物胸腺嘧啶。另外的问题是，方法(1)和(3)都需要5′-OH的选择性的预保护。邻溴甲苯磺酸酯的锌还原成烯是由Cristol&Rademacher公开于J.Am.Chem.Soc.1959，81，1600-1602。2′-溴-3′-甲磺酰酯的锌还原已经用于制备2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢尿苷衍生物。见Ishida等人，KoKaiNoJP05097847-A，5。Furukawa等人，在Chem.Pharm.Bull.18，554(1970)上公开了由pd氢化2′-溴-2′-脱氧-3′-甲磺酰基尿苷衍生物制备-2′，3′-二脱氧尿苷的方法。但是，该方法未分离得到象d4T那样具有2′，3′-双键的产物。Wilson在美国专利U.S.4，921，950公开的包括由D-木糖制备AZT的文献意义不大。该方法中的原料，中间体，和产物都不相同。简言之，没有在前的文献教导或解释过可大规模提供高效和低成本的d4T产品的本专利技术的d4T的经济的制法。本专利技术提供一种用5-甲基尿苷代替较昂贵的原料，胸苷制备d4T的更经济的方法。该方法也实现了在反应顺序和操作的选择，工艺及反应物和产物的纯化方面的各种改进，使该方法特别适用于大规模生产。本方法的一个特别有用的中间体，胸苷的顺-2′α-卤-3′α-磺酸酯衍生物，也被公开。在最广泛的方面，本专利技术为可大规模生产d4T的经济的方法。该方法由5-甲基尿苷(5-MU)开始并经过了具有通式(Ⅴ)的新的5-MU顺-2′α-卤-2′-脱氧-3′α-磺酸酯衍生物。 式Ⅴ中，R5可为氢或羟基保护基;R3可为C1-5烷基，C6-30芳基，C1-6烷氧基或C6-30芳氧基;而X可为C1、Br或I。“羟基保护基”表示可保护5′-氧不参与某些反应，使其与所需要的反应隔绝的部分，并且随后氧连接的保护基部分可被方便地转化成羟基。优选的可使用的羟基保护基为三烷基甲硅烷基和烷氧羰基以及具有C1-5烷基或C5-30芳基的羧酸烷基或芳基酯。用于该方法中的(Ⅴ)，苯甲酰基为优选的R5部分，R3为甲基而X为溴。在较窄的方面，本专利技术涉及经可适应d4T大规模生产的实用的，经济方法的d4T的制备。作为一个整体，该方法由5-MU(式Ⅹ)开始并按流程1所示的反应进行。如流程1所示，d4T方法包括下列化学反应(a)由5-MU制备-2′，3′，5′-三-0-甲磺酰基-5-甲基尿苷(式Ⅸ);该步骤的改进包括使用极性溶剂，如丙酮，以及大约2到4当量的强于吡啶弱于三乙胺的有机碱。有用的有机碱如甲基吡啶，二甲基吡啶，优选N-甲基吗啉;实际上，pK值在5.5和8.0之间的碱。反应在温热的温度如室温到大约65℃下进行，在大约0.5到2.0小时内完成。(b)用浓氢氧化物溶液如6NNaOH处理(Ⅸ)制备二-甲磺酰化2，2′-脱水-5-甲基尿苷(Ⅷ)。(c)通过(Ⅷ)在DMF中与苯甲酸盐阴离子反应取代5′-甲磺酰基，得到5′-苯甲酸酯中间体(Ⅶ)。苯甲酸钾和苯甲酸钠为优选的反应试剂。(d)在甲醇中使用乙酰卤或在乙酸中使氢卤酸进行卤化，得到结构通式(Ⅴ)的中间体。特别地，用HBr/HOAc处理(Ⅶ)得到新的顺-2′α-溴-3′α-甲磺酰基中间体(Ⅵ)(e)用金属还原剂，优选锌或锌-铜例如Zn-Cu，对(Ⅵ)进行还原性消去反应，得到d4T的5-苯甲酸酯(Ⅲ)。这种特殊的还原性消去反应的优点是它可以高产率彻底地完成，很少或没有很难从产物中分离的胸腺嘧啶的裂解。(f)在使用正-丁胺容易进行的反应中将5′-苯甲酸酯中间体(Ⅲ)完全地脱保护。在乙酸丁酯中加入N-甲基吡咯烷酮(NMPO)可使d4T·NMPO溶剂化物(Ⅱ)从的反应混合物中分离。经NMPO溶剂化物的分离有效地消去了很难从产物，特别是大规模生产的产物中污染物。(g)通过在异丙醇中加热，使溶剂化物(Ⅱ)分解，以高产率和高纯度得到d4T。本专利技术不仅包括流程1所示的总的反应程序，也包括由新的式(Ⅵ)中间体进行的d4T的制备，并且包括作为本身可公开的和独立的方法，经过d4T·NMPO溶剂化物Ⅱ的产物分离/纯化。对于商业上，从5-MU大规模产生d4T，其优点在于具有可简化到最少的反应步骤和中间体分离和/或纯化的反应流程。就这点而言，流程1的基本反应可安排在数个步骤以得到d4T，如流程2所示。本专利技术另一个方面是选择合成程序即通过合并反应以及简化反应步骤中的中间体的分离和/或纯化而最大程度地提高大规模生产的效率。经过研究和实验后，开发了下列新的方法，并概括在流程3中。流程3的方法包括下列步骤(a)在有机碱如二甲基吡啶，甲基吡啶，或优选N-甲基吗啉的存在下，通过与甲磺酰氯反应而使5-MU的2′，3′和5′羟基甲磺酰化，然后用氢氧化物水溶液处理得到2，2′-脱水胸苷衍生物(Ⅷ)。(b)苯甲酸根阴离子取代5′-甲磺酰基，随后溴氢化得到5′-苯甲酰基-2′α-溴-3′α-甲磺酰基胸苷化合物(Ⅵ)，接着通过用还原性金属，优选锌或锌铜偶使(Ⅵ)还原性消去，得到d4T的5-苯甲酸酯(Ⅲ)。(c)通过与丁胺反应接着在乙酸丁酯中用N-甲基吡咯烷酮处理使(Ⅲ)的5′-羟基脱保护，沉淀出d4T·N-甲基吡咯烷酮溶剂化物(Ⅱ)，它可通过过滤从反应混合物中分离。(d)通在醇介质，优选异丙醇中温热使d4T·NMPO溶剂化物(Ⅱ)脱溶剂而以高产率得到高纯度的d4T(Ⅰ)。这个方法中，是用正-丁胺将5′-位的苯甲酰基(或其它本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备２′，３′－二脱氢－３′－脱氧胸苷（ｄ４Ｔ）的方法，包括以下步骤： （ａ）在ｐｋａ值在大约５. ５到８. ０之间的有机碱存在下使５－甲基尿苷（Ⅹ） ＊＊＊ Ⅹ 与甲磺酰氯反应以甲磺酰化其２′，３′和５′羟基，接着用氢氧化物处理得到２，，２′－脱水化合物（Ⅷ）， ＊＊＊ Ⅷ （ｂ）用苯甲酸根阴离子取代５′－甲磺酰基，接着氢溴化反应得到５′－苯甲酰基－２′－溴化合物（Ⅵ）； ＊＊＊ Ⅵ 将其在还原性金属的存在下进行还原性消去反应得到ｄ４Ｔ的５′－苯甲酸酯（Ⅲ） ＊＊＊ Ⅲ （ｃ）用丁胺处理（Ⅲ）后，接着通过用Ｎ－甲基吡咯烷酮和乙酸丁酯处理，得到ｄ４Ｔ，ＮＭＰＯ溶剂化物（Ⅲ）；以及 （ｄ）通过在醇介质中ｄ４Ｔ. ＮＭＰＯ溶剂化物的去溶剂化得到ｄ４Ｔ产物（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：BC陈，DR施塔克，SR贝克，SL秦兰，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]