以1，6-脱水-β-D-葡萄糖为原料制备2＇-脱氧-2＇，2＇-二氟-β-核胞苷或其药用盐的方?制造技术

本发明专利技术提供了一种２’－脱氧－２’，２’－二氟－β－核胞苷盐酸盐的制备方法，其中以１，６－脱水－β－Ｄ－葡萄糖为原料，经氧化、氟化得到中间体２’－脱氧－２’，２’－二氟－Ｄ－呋喃核糖，再由２’－脱氧－２’，２’－二氟－Ｄ－呋喃核糖制备２’－脱氧－２’，２’－二氟－β－核胞苷盐酸盐。该方法步骤简单，产率高，适合于规模化工业生产。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐及其中间体2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖的制备方法。按照本专利技术的一个方面，提供了经过中间体2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖制备2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐的方法，其特征在于以1，6-脱水-β-D-葡萄糖为原料，经氧化、氟化得到中间体2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖。根据本专利技术的方法，包括以下步骤1)氧化1，6-脱水-β-D-葡萄糖，得到3-羰基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖；2)氟化、水解3-羰基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖，得到3-脱氧-3，3-二氟-D-葡萄糖；3)将3-脱氧-3，3-二氟-D-葡萄糖缩合脱水，得到2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖；4)从2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖制备2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐。在本专利技术的步骤1)中包括对1，6-脱水-β-D-葡萄糖的2，4位羟基保护和去保护的步骤。其中所述羟基保护基为三甲基硅烷基保护基团。所述羟基保护在一种或多种选自下组的无水非质子溶剂中进行二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1-二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸丙酯，苯甲醚，1，2-甲氧基乙烷，二甘醚，乙醚，正丁醚，异丙醚，二氧六环，乙腈，四氢呋喃，硝基甲烷，硝基乙烷，硝基丙烷，其中优选无水二氯甲烷或三氯甲烷。在上述羟基保护中，二乙胺、三乙胺、正丙胺、二异丙胺、正丁胺、异丁胺、1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一烯-7(DBU)、2，6-二氯苯腈(DBN)、N，N-二甲基丙烯脲(DMPU)、或六甲基磷酰胺(HMPA)被用作缚酸剂。在上述羟基保护中，使用4，4-二甲氨基吡啶为催化剂，其用量为1，6-脱水-β-D-葡萄糖投料量的0.01～5％摩尔，优选0.1～1％摩尔。在上述羟基保护中，1，6-脱水-β-D-葡萄糖与三甲基氯硅烷的投料摩尔比为1∶2.0～3.2之间，优选1∶2.0～2.2，反应温度在-10～40℃，优选-5～25℃，反应时间为5分钟～24小时，优选10分钟～10小时。在步骤1)氧化中的氧化剂选自PtO2、Pt、CrO3、Na2CrO7、PCC、PDC、KMnO4、NaBrO3、二甲基亚砜(DMSO)/二环己基碳二亚胺(DCC)、DMSO/SOCl2、DMSO/(CF3COO)2O、DMSO/TsCl(对甲基苯磺酰氯)、ClO2、或德丝-马丁(Dess-Martin)试剂，优选1，2-二氯丙烯(PDC)氯铭酸吡啶(PCC)、或Dess-Martin(德丝·马丁试剂，化学名为1，1，1-三乙酰氧-1，1-二氢-1，2-苯碘氧醇基-3(1H)-酮(1，1，1-triacetoxy-1，1-dihydro-1，2-benziodoxol-3(1H)-one))试剂，最优选德丝·马丁试剂(Dess-Martin)试剂。在本专利技术的步骤2)中包括对3-羰基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖的2，4位羟基保护和去保护的步骤。在本专利技术的步骤2)中脱保护在在强酸下进行，所述强酸为盐酸、硫酸或三氟乙酸。在本专利技术的步骤2)氟化中的氟化剂为DAST和DMPU-HF(N，N-二甲基丙烯脲-氟化氢)的复合物。在本专利技术的步骤3)中，应用氧化剂高碘酸钠氧化3-脱氧-3，3-二氟-D-葡萄糖的邻羟基，缩合脱水形成2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖。在本专利技术的步骤4)中包括对2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖的羟基保护和去保护的步骤，其中优选先保护1位羟基，在保护3、5位羟基，其中1位羟基的保护基团为甲磺酰基或乙酰基，3、5位羟基保护基为苯甲酰基，乙酰基。在本专利技术的步骤4)中，2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖与N’-顺式-(2-氰基乙烯基)-N，N-双三甲硅基脲缩合，并在甲醇中强碱作用缩合成环，然后纯化、成盐得到2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐。在本专利技术中，所述2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷的药用盐是2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷与任何常规的无机酸或有机酸形成的药用盐，只要其不相反地影响2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷的治疗效果，其中优选盐酸盐。专利技术详述下面，对本专利技术方法中的各个步骤进行详细描述。本专利技术是以1，6-脱水-β-D-葡萄糖即左旋葡萄糖酐为原料，有效地制备2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐以及关键性中间体2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖。1，6-脱水-β-D-葡萄糖，由淀粉热解得，其详细的制备方法已由Zemplen G(Chem.Ber.1931，64，1545)、Ward R.B.(Methods Carbohydr.Chem.1963，2，394)和Cemy M.(Carbohydro.Chem.BioChem.1977，34，23)等人在各自的研究论文做了详细的报道。1，6-脱水-β-D-葡萄糖，具有较好的结晶能力，熔点为182-184℃，18-66°(c＝1，H2O)，其立体刚性结构，对许多试剂的作用较为稳定。因此，利用它作为起始原料，在合成过程中能很好地控制立体选择性反应，方便地得到关键性手性中间体2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖和β-1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐。本专利技术所提供的方法其合成步骤如下。 以1，6-脱水-β-D-葡萄糖为原料，制备β-1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐以及关键性中间体2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖，分多步进行，有9～10个中间体。在本专利技术提供的合成路线中有些步骤只需经过简单处理，便可以进行下一步反应，有利于重复和扩大规模制备。由1，6-脱水-β-D-葡萄糖(化合物1)，经选择性硅烷化1，6-脱水-β-D-葡萄糖的2，4位羟基，得到2，4-二-三甲硅氧基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖(化合物2)。也可以用其他保护2，4位羟基的基团，有关羟基的保护，Theodora W.Greene《Protective Groups in OrganicSynthesis》(John Wiley & Sons，INC 1991)做了详细的说明。除用三甲基硅作保护基之外，还可以用三乙基硅、二甲基叔丁基硅，苯甲酰基，对甲苯磺酰基，苯甲基，甲基。但最好是三甲基硅，因为按照本专利技术所提出的方法，形成三甲基硅保护基转化率不仅高，保护基易于脱去，而且其空间位阻相对来说比较小，有利于下一步β-D-葡萄糖3位的氧化反应，而采用其他保护基团，则不具备或同时不具备高转化率，较小的空间位阻。对于化合物2，1961年Cerny，M.等人(Collection Czech.Chem.Communs.1961，26，2542)提出用无水吡啶为溶剂，虽然转化率和选择性都较高，但后处理复杂，吡啶不易除去，而且需要0.1mmHg汞柱蒸馏得到成品。本专利技术采用无水溶剂非质子溶剂如，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1-二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷，本文档来自技高网...

【技术保护点】
经过中间体２’－脱氧－２’，２’－二氟－Ｄ－呋喃核糖制备２’－脱氧－２’，２’－二氟－β－核胞苷或其药用盐的方法，其特征在于以１，６－脱水－β－Ｄ－葡萄糖为原料，经氧化、氟化得到中间体２’－脱氧－２’，２’－二氟－Ｄ－呋喃核糖。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈功，
申请(专利权)人：深圳市汉德森技术有限公司，
类型：发明
国别省市：94[中国|深圳]