本发明专利技术提供了与某些Ａ２ａ腺苷受体拮抗剂一起用于治疗炎症性疾病的式（Ｉ）化合物及方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于预防组织损伤(即由于炎症活性造成的组织损伤)的方法与组合物。
技术介绍
本专利技术受美国政府基金(NIH Grant ROL HL37942)资助。美国政府对该专利技术享有一定权利。炎症应答用于消灭机体的有害因子。能够引发炎症应答的病原性损害范围广泛，包括感染、变应原、自身免疫刺激、对移植组织、有害化学物和毒素的免疫应答、局部缺血/再灌注、缺氧、机械创伤与热损伤。炎症通常是一种非常局限性的作用，用于逼出、稀释减弱和隔离损害因子与损伤组织。当机体应答在消灭目标因子过程中造成宿主组织不适当损伤或对外伤性创伤产生应答时，它就变为疾病的动因。作为实例，炎症是多种血管性疾病或损伤的发病机制的组成部分。其实例包括局部缺血/再灌注损伤(N.G.Frangogiannis等，Myocardial IschemiaMechanisms，Reperfusion，Protection，M.Karmazyn编辑，Birkhuser Verlag(1996)，236-284；H.S.Sharma等，Med.of Inflamm.，6，175(1987))，动脉粥样硬化(R.Ross，Nature，362，801(1993))，炎症性主动脉瘤(N.Girardi等，Ann.Thor.Surg.，64，251(1997)；D.I.Walker等，Brit.J.Surg.，59，609(1972)；R.L.Pennell等，J.Vasc.Surg.，2，859(1985))，以及气囊血管成形术后的再狭窄(见上述R.Ross)。与炎症有关的细胞包括白细胞(即免疫系统细胞-嗜中性白细胞，嗜酸性粒细胞，淋巴细胞，单核细胞，嗜碱粒细胞，巨噬细胞，树状细胞，和肥大细胞)，血管内皮，血管平滑肌细胞，成纤维细胞和肌细胞。白细胞释放炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNFα)是免疫系统杀灭包括感染物在内的病原侵入物的途径。TNFα刺激粘着因子在白细胞和内皮细胞上的表达与活化，引发嗜中性白细胞对次级刺激炎症应答的增强，并增强粘着嗜中性白细胞的氧化活性。参见上面引用的Sharma等的文献。另外，巨噬细胞/树状细胞还用作加工抗原呈递给淋巴细胞的佐细胞。淋巴细胞本身受刺激后起着前炎性细胞毒细胞的作用。通常，细胞因子刺激嗜中性白细胞以增强氧化性(例如超氧化和次级产物)和非氧化性(例如髓过氧化物酶及其它酶)炎症活性。细胞因子的不适当与过度释放可能会通过组织损伤的氧化与非氧化产物的释放产生相反的超强病源作用(K.G.Tracey等，J.Exp.Med.，167，1211(1988)和D.N.Mannel等，Rev.Infect.Dis.，9(增刊5)，S602-S606(1987))。例如，TNFα能诱导嗜中性白细胞粘附于血管壁上，然后通过血管移动到损伤部位，释放它们的氧化和非氧化炎性产物。尽管单核细胞缓慢聚集在炎症病灶部位，但如果条件适宜单核细胞会发育成长驻佐细胞和巨噬细胞。通过用炎症触发因子刺激，单核细胞/巨噬细胞也能产生和分泌多种细胞因子(包括TNFα)、补体、脂质、活性氧物质、蛋白酶和改造组织和调控外围组织功能的生长因子。例如，已经证明炎症细胞因子是下列疾病的致病因子关节炎(C.A.Dinarello，Semin.Immunol.，4，133(1992))；局部缺血(A.Seekamp等，Agents-Actions-Supp.，41，137(1993))；脓毒性休克(D.N.Mnnel等，Rev.Infect.Dis.，9(增刊5)，S602-S606(1987))；哮喘(N.M.Cembrzynska等，Am.Rev.Respir，Dis.，147，291(1993))；器官移植排斥(D.K.Imagawa等，Transplantation，51，57(1991)；多发性硬化(H.P.Hartung，Ann.Neurol.，33，591(1993))；AIDS(T.Matsuyama等，AIDS，5，1405(1991))；以及在碱灼伤眼睛的情况下(F.Miyamoto等，Opthalmic Res.，30，168(1997))。另外，白细胞中超氧化物的形成能促进人免疫缺陷病毒(HIV)的复制(S.Legrand-Poels等，AIDSRes.Hum.Retroviruses，6，1389(1990))。众所周知，腺苷和一些能非选择性激活腺苷受体亚型的腺苷类似物可以减少嗜中性白细胞产生炎性氧化产物(B.N.Cronstein等，Ann.N.Y.Acad.Sci.，451.291(1985)；P.A.Roberts等，Biochem.J.，227，669(1985)；D.J.Schrier等，J.Immunol.，137，3284(1986)；B.N.Cronstein等，Clinical Immunol.and Immunopath.，42，76(1987)；M.A.Iannone等，Topics and Perspective inAdenosine Research，E.Gerlach等编辑.，Springer-Verlag，Berlin，p.286(1987)；S.T.McGarrity等，J.Leukocyte Biol.，44，411421(1988)；J.De La Harpe等，J.Immunol.，143，596(1989)；S.T.McGarrity等，J.Immunol.，142，1986(1989)；和C.P.Nielson等，Br.J.Pharmacol，97，882(1989))。例如，已经证明腺苷能抑制趋化物如细菌肽的合成模拟物，f-met-leu-phe(fMLP)，以及补体成分C5a刺激引起的嗜中性白细胞释放超氧化物(B.N.Cronstein等，J.Immunol.，135，1366(1985))。腺苷可以降低首先由TNF-α致敏、然后由第二种刺激物如f-met-leu-phe刺激引起的PMN(嗜中性白细胞)显著增多的氧化性爆发(G.W.Sullivan等，Clin.Res.，41，172A(1993))。另外还报道了腺苷能降低HIV在T-细胞系中的复制速率(S.Sipka等，Acta.Biochim.Biopvs.Hung.，23，75(1988))。但并没有证据说明腺苷在体内具有抗炎活性(G.S.Firestein等，Clin.Res.，41，170A(1993)；和B.N.Cronstein等，Clin.Res.，41，244A(1993))。已经有人提出，对超氧化物的释放可能具有相反作用的嗜中性白细胞上存在多于一种腺苷受体亚型(B.N.Cronstein等，J.Clin.Invest.，85，1150(1990))。嗜中性白细胞上存在A2A受体这种情况最初由Van Calker等证实(D.Van Calker等，Eur.J.Pharmacology，206，285(1991))。根据放射性配体结合试验和生理学应答，人们已逐步研制了许多作为A2A腺苷受体(AR)的激动剂其效力越来越高和/或选择性越来越强的化合物。最初研制的化合物对A2A受体的选择性很低、甚至无选择性，例如腺苷本身或腺苷本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐： （Ⅰ） Ｒ↑［１］－Ｃ≡Ｃ＊ 其中（ａ）每一Ｒ各自为氢，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，苯基或苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基； （ｂ）Ｘ为－ＣＨ↓［２］ＯＨ，－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］，－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［２］或Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］； （ｃ）Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］中的每一个各自为Ｈ，Ｃ↓［１－６］烷基；被１－３个Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、卤素、羟基、氨基、单（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、或Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］－芳基取代的Ｃ↓［１－６］烷基，其中的芳基可以被１－３个卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、羟基、氨基、单（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基取代；Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］－芳基；或被１－３个卤素、羟基、氨基、单（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、或Ｃ↓［１－６］烷基取代的Ｃ↓［６－１０］芳基； （ｄ）Ｒ↑［１］为（Ｘ－（Ｚ）－）↓［ｎ］［（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基］－（Ｚ′）－，其中Ｚ和Ｚ′各自为任选被１－３个Ｓ或非过氧Ｏ间断的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，或者不存在，并且ｎ为１－３。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：JM林登，GW沙利文，IJ萨雷姆波克，T麦唐纳德，M奥库萨，IL克伦，WM谢尔德，
申请(专利权)人：弗吉尼亚大学专利基金会，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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