一种基于纳米载体的化疗‑热疗型骨修复材料及制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及一种基于纳米载体的化疗‑热疗型骨修复材料及制备和应用，包括β‑TCP的制备、骨水泥固化液的制备、载药介孔二氧化硅包裹金纳米棒的制备和基于纳米载体的化疗‑热疗型骨水泥的制备，该发明专利技术以磷酸钙骨水泥为基质，同时复合介孔二氧化硅包覆金纳米棒治疗试剂。该介孔二氧化硅利用自身孔道能高效负载肿瘤治疗药物，而包覆的金纳米棒具有独特的光学特性,可用于光热治疗。该新型骨修复材料不仅具有传统的修复骨缺损的功能，还具有化疗和热疗治疗的作用，从而预防肿瘤复发及促进骨修复。

A bone repairing material hyperthermia chemotherapy and preparation and application of nano carrier based on

The invention relates to a preparation and application of nano carrier chemotherapy hyperthermia bone repairing material and system based on TCP, including beta preparation, bone cement curing liquid preparation, drug loaded mesoporous silica coated gold nanorods were prepared and chemotherapy hyperthermia bone cement was prepared based on nano carrier. The invention with calcium phosphate cement as matrix and composite mesoporous silica coated gold nanorods treatment reagent. The mesoporous silica can efficiently load tumor therapeutic drugs by using its own channels, and the coated gold nanorods have unique optical properties and can be used for photothermal therapy. The new bone repair material not only has the function of repairing bone defect, but also has the function of chemotherapy and thermotherapy, so as to prevent tumor recurrence and promote bone repair.

【技术实现步骤摘要】
一种基于纳米载体的化疗-热疗型骨修复材料及制备和应用
本专利技术涉及一种基于纳米载体的化疗-热疗型骨修复材料及其制备方法和应用，具体涉及一种以磷酸钙骨水泥为基质，同时复合介孔二氧化硅包覆金纳米棒治疗试剂的新型纳米骨修复材料。本专利技术属于生物医用无机材料

技术介绍
应用骨组织和人工骨材料在骨折的修复和骨骼的重建方面已经取得了明显的疗效，其临床应用也在不断增加。特别是肿瘤转移至骨缺损的情况下，要求在修复骨缺损的同时，又要预防肿瘤复发及促进骨修复。因此，通过热疗辅助骨肿瘤术后治疗及保持局部组织中有效的药物浓度是确保组织正常修复的必要条件。所以寻找一种既可填充骨缺损又能将热疗和药物载入其中，使之在局部进行热疗及缓慢释放药物的生物材料是许多科研和临床工作者追求的目标。临床研究表明,热疗-化疗的联合治疗可以明显增强抗肿瘤疗效,主要由于热疗在杀死癌细胞的同时,有助于化疗药物进入肿瘤细胞和增加化疗药物的细胞毒性。因此，开发新型多功能纳米材料,将治疗药物载体和热疗试剂整合在同一种材料上也是目前研发的热点。其中,介孔二氧化硅包覆金纳米棒作为一种新型的纳米材料,同时具有介孔二氧化硅和金纳米棒的优势,是一种理想化的载体:介孔二氧化硅（MS）因其独特的介孔结构，使其孔道具有高效负载药物的功能，在药物载体的研发中被广泛使用;金纳米棒（AuNRs）具有独特的表面等离子吸收特征和荧光特性，其对特定波长光的散射和吸收使其可以作为优良的成像造影剂和光热转换剂,在生物医学方面具有很大的应用前景。综上所述，本专利技术制备了以磷酸钙骨水泥为基质，同时复合介孔二氧化硅包覆金纳米棒治疗试剂的新型纳米骨修复材料。
技术实现思路
为克服现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种基于纳米载体的化疗-热疗型骨修复材料及其制备方法和应用。该专利技术以磷酸钙骨水泥为基质，同时复合介孔二氧化硅包覆金纳米棒治疗试剂。该介孔二氧化硅利用自身孔道能高效负载肿瘤治疗药物，而包覆的金纳米棒具有独特的光学特性,可用于光热治疗。该新型骨修复材料不仅具有传统的修复骨缺损的功能，还具有化疗和热疗治疗的作用，从而预防肿瘤复发及促进骨修复。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种基于纳米载体的化疗-热疗型骨修复材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）β-TCP的制备以摩尔比2：1准确称取分析纯二水磷酸氢钙和碳酸钙,按质量比1：1.5加入蒸馏水,以400r/m的转速球磨4h,于80℃干燥。将干燥粉末加热至1100℃,保温6h后随炉冷却。按质量比1：1.5加入无水乙醇,以400r/m的转速球磨4h，旋蒸去除无水乙醇，于80℃干燥后以备用；（2）骨水泥固化液的制备称取0.2g明胶、0.2g磷酸化壳聚糖，溶解于19.6g20wt%柠檬酸水溶液中，制备得到浓度为20wt%柠檬酸、1wt%明胶、1wt%磷酸化壳聚糖的骨水泥固化液；（3）载药介孔二氧化硅包裹金纳米棒的制备首先,将7.5mL0.1mol/L的CTAB与250μL10mmol/LHAuCl4混合,加水至总体积为9.4mL，然后在上述溶液中加入0.6mL冰浴后的NaBH4水溶液0.01mol/L，搅拌2分钟后25度静置2小时形成纳米金种子，向反应容器中依次加入100mL0.1mol/LCTAB,5mL0.01mol/LHAuCl4,0.8mL10mmol/LAgNO3,2mL0.5mol/LH2SO4以及800μL0.1mol/L抗坏血酸，搅拌2分钟，制成金纳米棒的生长液，在生长溶液中加入240μL上述纳米金种子，搅拌2分钟后28度静置3小时，得到充分生长的金纳米棒，将制备所得的金纳米棒用Milli-Q水进行离心清洗，每管40mL,转速9500r/min,25min,然后重新分散在20ml的水中，在搅拌条件下用200μL0.1mol/LNaOH溶液调节金纳米棒水溶液至pH10.0，再以一定速度加入180μL20%TEOS/甲醇溶液后,在40度条件下温和反应24小时,即得到介孔二氧化硅包覆的金纳米棒,记为AuNR@SiO2；最后，将10mgAuNR@SiO2在肿瘤治疗药物溶液(4mL,1mg/mL)中浸泡24h，药物溶液，mL,1mg/mL，纳米粒子通过离心、再分散的方式反复清洗以除去未装载的药物分子,即得到负载肿瘤治疗药物的AuNR@SiO2，记为Drug-AuNR@SiO2；（4）基于纳米载体的化疗-热疗型骨水泥的制备取β-TCP和一水合磷酸二氢钙混合，研磨均匀，制成骨水泥基质复合粉体；再将Drug-AuNR@SiO2纳米颗粒加入到所制骨水泥基质复合粉体研磨均匀，得到基于纳米载体的化疗-热疗型骨水泥固相，将固化液加入到的该骨水泥固相粉体中，调拌均匀，并置于37℃100%湿度环境中固化。所述的Drug-AuNR@SiO2纳米颗粒与骨水泥基质粉体按质量比为1:5-1:20进行混合制得化疗-热疗型骨水泥固相。所述的肿瘤治疗药物为阿霉素、甲氨喋呤、异环磷酰胺、环磷酰胺、三苯氧胺、地塞米松及甲羟孕酮酯中的一种。所述的化疗-热疗型骨水泥固相粉体与固化液之比为2.2g/ml-3.3g/ml。一种基于纳米载体的化疗-热疗型骨修复材料，其特征在于，根据上述任一所述方法制备得到。一种基于纳米载体的化疗-热疗型骨修复材料在骨修复的应用。本专利技术的优点在于：本专利技术以磷酸钙骨水泥为基质，同时复合载药介孔二氧化硅包覆金纳米棒治疗试剂。该骨修复材料具有良好的物理化学稳定性，所用原料生物安全性高，部分已是商业化产品。本专利技术制备的基于纳米载体的化疗-热疗型骨修复材料在修复骨缺损的同时又可以通过热疗辅助骨肿瘤术后治疗及保持局部组织中有效的药物浓度，从而可以起到预防肿瘤复发及促进骨修复的效果。具体实施方式以下通过具体的实施例对本专利技术的技术方案作进一步描述。以下的实施例是对本专利技术的进一步说明，而不限制本专利技术的范围。实施例11.β-TCP的制备实验中以摩尔比2：1准确称取分析纯二水磷酸氢钙和碳酸钙,按质量比1：1.5加入蒸馏水,以400r/m的转速球磨4h,于80℃干燥。将干燥粉末加热至1100℃,保温6h后随炉冷却。按质量比1：1.5加入无水乙醇,以400r/m的转速球磨4h，旋蒸去除无水乙醇，于80℃干燥后以备用。2.骨水泥固化液的制备称取0.2g明胶、0.2g磷酸化壳聚糖，溶解于19.6g20wt%柠檬酸水溶液中，制备得到浓度为20wt%柠檬酸、1wt%明胶、1wt%磷酸化壳聚糖的骨水泥固化液。3.载药介孔二氧化硅包裹金纳米棒的制备。首先,将7.5mL0.1mol/L的CTAB与250μL10mmol/LHAuCl4混合,加水至总体积为9.4mL。然后在上述溶液中加入0.6mL冰浴后的NaBH4水溶液(0.01mol/L)，搅拌2分钟后25度静置2小时形成纳米金种子。向反应容器中依次加入100mL0.1mol/LCTAB,5mL0.01mol/LHAuCl4,0.8mL10mmol/LAgNO3,2mL0.5mol/LH2SO4以及800μL0.1mol/L抗坏血酸，搅拌2分钟，制成金纳米棒的生长液。在生长溶液中加入240μL上述纳米金种子，搅拌2分钟后28度静置3小时，得到充分生长的金纳米棒。将制备所得的金纳米棒用Milli-Q水进行离心清洗(每管40本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基于纳米载体的化疗‑热疗型骨修复材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）β‑TCP的制备以摩尔比2：1 准确称取分析纯二水磷酸氢钙和碳酸钙, 按质量比1：1. 5 加入蒸馏水, 以400r/ m 的转速球磨4h, 于80℃干燥。

【技术特征摘要】
1.一种基于纳米载体的化疗-热疗型骨修复材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）β-TCP的制备以摩尔比2：1准确称取分析纯二水磷酸氢钙和碳酸钙,按质量比1：1.5加入蒸馏水,以400r/m的转速球磨4h,于80℃干燥。2.将干燥粉末加热至1100℃,保温6h后随炉冷却。3.按质量比1：1.5加入无水乙醇,以400r/m的转速球磨4h，旋蒸去除无水乙醇，于80℃干燥后以备用；（2）骨水泥固化液的制备称取0.2g明胶、0.2g磷酸化壳聚糖，溶解于19.6g20wt%柠檬酸水溶液中，制备得到浓度为20wt%柠檬酸、1wt%明胶、1wt%磷酸化壳聚糖的骨水泥固化液；（3）载药介孔二氧化硅包裹金纳米棒的制备首先,将7.5mL0.1mol/L的CTAB与250μL10mmol/LHAuCl4混合,加水至总体积为9.4mL，然后在上述溶液中加入0.6mL冰浴后的NaBH4水溶液0.01mol/L，搅拌2分钟后25度静置2小时形成纳米金种子，向反应容器中依次加入100mL0.1mol/LCTAB,5mL0.01mol/LHAuCl4,0.8mL10mmol/LAgNO3,2mL0.5mol/LH2SO4以及800μL0.1mol/L抗坏血酸，搅拌2分钟，制成金纳米棒的生长液，在生长溶液中加入240μL上述纳米金种子，搅拌2分钟后28度静置3小时，得到充分生长的金纳米棒，将制备所得的金纳米棒用Milli-Q水进行离心清洗，每管40mL,转速9500r/min,25min,然后重新分散在20ml的水中，在搅拌条件下用200μL0.1mol/LNaOH溶液调节金纳米棒水溶液至pH10.0，再以一定速度加入18...

【专利技术属性】
技术研发人员：何丹农，祝闪闪，王萍，金彩虹，
申请(专利权)人：上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31