烯醇酶1(ENO1)组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了包含用于递送至肌肉的Eno1的组合物。此外，本发明专利技术提供了使血糖升高的受试者中的血糖正常化的方法，包括将烯醇酶1(Eno1)施用于受试者，由此使受试者的血糖正常化。本发明专利技术还提供了治疗受试者的一种或多种病症的方法，所述病症包括受损的葡萄糖耐量、胰岛素抗性、前驱糖尿病和糖尿病，尤其是2型糖尿病，该方法包括将烯醇酶1(Eno1)施用于受试者，由此治疗受试者的病症。在本发明专利技术的特定方法中，将Eno1递送至肌肉。

Enolase 1 (ENO1) composition and use thereof

The present invention provides compositions comprising Eno1 for delivery to muscles. In addition, the present invention provides a method of normalizing blood glucose in subjects with elevated blood glucose, including the application of enolase 1 (Eno1) to the subject, thereby normalizing the blood glucose of the subject. The invention also provides a method of treating disorders or a variety of subjects, the symptoms include impaired glucose tolerance, insulin resistance, pre diabetes and diabetes, especially type 2 diabetes mellitus, the method includes 1 enolase (Eno1) applied to the subjects, the treatment of subjects disease. In a specific method of the present invention, Eno1 is delivered to the muscle.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2014年1月13日提交的美国临时专利申请No.61/926,913，2014年6月9日提交的美国临时专利申请No.62/009,783和2015年1月7日提交的美国临时专利申请No.62/100,881的优先权，将其每篇的内容全部按引用并入本文中。序列表的提交通过EFS-Web以电子形式提交了与本申请相关的序列表并由此将其全部按引用并入说明书中。含有序列表的文本文件名为119992_10619_Sequence_Listing。该文本文件的大小为33KB，并且该文本文件于2015年1月13日生成。
技术介绍
随着血糖水平在餐后升高，胰岛素分泌并刺激外周组织(骨骼肌和脂肪)的细胞主动地从血液吸收葡萄糖作为能量源。作为胰岛素分泌或机能失调的结果而丧失葡萄糖稳态通常导致代谢障碍，如糖尿病，其可能由肥胖共同引发或由肥胖进一步加剧。因为这些病症可能降低生活质量或甚至是致命的，因此需要恢复从血流中适当清除葡萄糖的策略。尽管糖尿病可能由于引起胰腺大范围损伤的任何病症(例如，胰腺炎、肿瘤、特定药物(如皮质类固醇或喷他脒)的施用、铁超负荷(即，血色素沉着)、获得性或遗传性内分泌病和外科手术切除)而继发产生，但最常见形式的糖尿病通常由胰岛素信号传导系统的原发性失调产生。存在两种主要类型的糖尿病，即1型糖尿病(也称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM))和2型糖尿病(也称为胰岛素无关性或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))，尽管它们的发病机理不同，但都有共同的长期并发症。1型糖尿病，其占到所有原发性糖尿病病例的大约10％，是特征在于胰腺的胰岛素产生β细胞的大范围破坏的器官特异性自身免疫疾病。随之发生的胰岛素产生的降低不可避免地导致葡萄糖代谢的失调。尽管胰岛素的施用给患有这种病症的患者提供了相当大的益处，但胰岛素的短血清半衰期是维持正常血糖的主要障碍。可替代的治疗是胰岛移植，但这种策略只获得了有限的成功。2型糖尿病，其影响较大比例的人群，特征在于胰岛素分泌的失调和/或外周组织对胰岛素的应答降低，即，胰岛素抵抗。尽管2型糖尿病的发病机理仍然不清楚，但流行病学研究表明这种形式的糖尿病由多重遗传缺陷的集合或多态性产生，其各自引起其自身的易感风险并由环境因素改变，包括超重、饮食、不活动、药物和过量饮酒。尽管各种治疗性处理可以用于控制2型糖尿病，但它们与各种使人衰弱的副作用相关。因此，常常建议诊断为患有2型糖尿病或处于患2型糖尿病风险中的患者采用更健康的生活方式，包括减轻体重、改变饮食、锻炼和适当的饮酒。然后，这样的生活方式改变不足以逆转由糖尿病引起的血管和器官损伤。
技术实现思路
在一个方面中，本专利技术提供了用于递送至肌肉的包含烯醇酶1(Eno1)或其片段的组合物。在一个方面中，本专利技术提供了用于在血糖升高的受试者中使血糖正常化的方法，所述方法包括将包含Eno1或其片段的组合物施用于受试者，由此使受试者中的血糖正常化。在一个方面中，本专利技术提供了治疗受试者的一种或多种病症的方法，所述病症包括受损的葡萄糖耐量、胰岛素抵抗、前驱糖尿病和糖尿病，尤其是2型糖尿病，所述方法包括将包含Eno1或其片段的组合物施用于受试者，由此治疗受试者的病症。在本专利技术的特定方法中，将Eno1递送至肌肉。本专利技术提供了用于递送至肌细胞的包含Eno1或其片段的药物组合物。在特定实施方案中，Eno1包括Eno1多肽或其片段。在特定实施方案中，Eno1包括Eno1核酸或其片段。在特定实施方案中，Eno1包括人Eno1，例如，人Eno1多肽或人Eno1核酸，或其片段。在特定实施方案中，组合物进一步包括微粒。在特定实施方案中，组合物进一步包括纳米颗粒。在特定实施方案中，Eno1或其片段是生物活性的。在特定实施方案中，Eno1或其片段具有纯化内源性人Eno1多肽的至少90％的活性。在特定实施方案中，组合物进一步包括原位形成的组合物。在特定实施方案中，组合物进一步包括脂质体。在特定实施方案中，组合物包括树状聚合物。在特定实施方案中，组合物进一步包括表达载体，例如，编码Eno1或其片段。在特定实施方案中，表达载体包括病毒载体。在特定实施方案中，组合物包括含有Eno1或其片段(例如，Eno1多肽，例如，人Eno1多肽)和肌肉靶向部分的复合物。在特定实施方案中，肌肉靶向部分包括骨骼肌和/或平滑肌靶向肽(MTP)。在特定实施方案中，MTP包含选自ASSLNIA；WDANGKT；GETRAPL；CGHHPVYAC和HAIYPRH的氨基酸序列。在特定实施方案中，复合物包含连接物，例如，连接Eno1和SMTP。在特定实施方案中，连接物选自共价连接物、非共价连接和可逆连接物。在特定实施方案中，复合物包括药物学上可接受的树状聚合物。在特定实施方案中，树状聚合物是PAMAN树状聚合物。在特定实施方案中，树状聚合物是G5树状聚合物。在特定实施方案中，树状聚合物是不带电的树状聚合物。在特定实施方案中，树状聚合物是酰化树状聚合物。在特定实施方案中，树状聚合物是PEG化树状聚合物或乙酰化树状聚合物。在特定实施方案中，复合物包括脂质体。在特定实施方案中，复合物包括微粒或纳米颗粒。在特定实施方案中，组合物包括原位形成的组合物。在特定实施方案中，Eno1在递送至肌细胞时从复合物释放。在特定实施方案中，Eno1或其片段和靶向部分以约1:1至约1:30的比率存在于复合物中。在特定实施方案中，组合物配制成通过注射或输注来施用。在特定实施方案中，组合物配制成用于口服施用。在特定实施方案中，组合物配制成用于肠胃外施用。在特定实施方案中，组合物配制成用于肌肉内施用、静脉内施用或皮下施用。本专利技术提供了降低血糖升高的受试者的血糖的方法，该方法包括将包含Eno1或其片段的药物组合物施用于受试者。在特定实施方案中，药物组合物包括本文中提供的任一药物组合物。本专利技术提供了提高葡萄糖耐量降低的受试者的葡萄糖耐量的方法，该方法包括将包含Eno1的药物组合物施用于受试者。在特定实施方案中，药物组合物包括本文中提供的任一药物组合物。本专利技术提供了提高胰岛素敏感性降低和/或具有胰岛素抵抗的受试者的胰岛素反应的方法，该方法包括将包含Eno1或其片段的药物组合物施用于受试者。在特定实施方案中，药物组合物包括本文中提供的任一药物组合物。本专利技术提供了治疗受试者糖尿病的方法，该方法包括将包含Eno1或其片段的药物组合物施用于受试者。在特定实施方案中，糖尿病是2型糖尿病。在特定实施方案中，糖尿病是前驱糖尿病。在特定实施方案中，糖尿病是1型糖尿病。在特定实施方案中，糖尿病是妊娠糖尿病。在特定实施方案中，药物组合物包括本文中提供的任一药物组合物。本专利技术提供了降低Hb1Ac水平升高的受试者的Hb1Ac水平的方法，该方法包括将包含Eno1或其片段的药物组合物施用于受试者。在特定实施方案中，药物组合物包括本文中提供的任一药物组合物。本专利技术提供了改善血糖水平控制异常的受试者的血糖水平控制的方法，该方法包括将包含Eno1或其片段的药物组合物施用于受试者。在特定实施方案中，药物组合物包括本文中提供的任一药物组合物。在特定实施方案中，通过注射或输注来施用Eno1或其片段。在特定实施方案中，肠胃外施用Eno1或其片段。在特定实施方案中，口服施用Eno1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含Eno1或其片段和肌肉靶向肽的药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.13 US 61/926,913;2014.06.09 US 62/009,783;1.一种包含Eno1或其片段和肌肉靶向肽的药物组合物。2.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物用于递送至肌细胞。3.权利要求1的药物组合物，其中所述Eno1包括Eno1多肽或其片段。4.权利要求1的药物组合物，其中所述Eno1包括Eno1核酸或其片段。5.权利要求1、2或4的药物组合物，其中所述组合物进一步包括编码Eno1或其片段的表达载体。6.权利要求1-3任一项的药物组合物，其中所述Eno1或其片段是生物活性的。7.权利要求1-3任一项的药物组合物，其中所述Eno1或其片段具有纯化的内源性人Eno1多肽的至少90％的活性。8.权利要求1-7任一项的药物组合物，其中所述Eno1是人Eno1。9.权利要求1-7任一项的药物组合物，其中所述组合物进一步包括微粒。10.权利要求1-7任一项的药物组合物，其中所述组合物进一步包括纳米颗粒。11.权利要求1-7任一项的药物组合物，其中所述组合物进一步包括原位形成的组合物。12.权利要求1-7任一项的药物组合物，其中所述组合物进一步包括脂质体。13.权利要求1-7任一项的药物组合物，其中所述组合物进一步包括树状聚合物。14.权利要求3的药物组合物，其中所述组合物包括含有Eno1多肽和肌肉靶向肽的复合物。15.权利要求14的药物组合物，其中所述Eno1多肽是人Eno1多肽。16.权利要求15的药物组合物，其中所述肌肉靶向肽包含选自ASSLNIA、WDANGKT、GETRAPL、CGHHPVYAC和HAIYPRH的氨基酸序列。17.权利要求14的药物组合物，其中所述复合物进一步包含连接物。18.权利要求17的药物组合物，其中所述连接物选自共价连接物、非共价连接和可逆连接物。19.权利要求14-18任一项的药物组合物，其中所述复合物进一步包括药物学上可接受的树状聚合物。20.权利要求19的药物组合物，其中所述药物学上可接受的树状聚合物是PAMAN树状聚合物。21.权利要求19的药物组合物，其中所述药物学上可接受的树状聚合物是G5树状聚合物。22.权利要求19的药物组合物，其中所述药物学上可接受的树状聚合物是不带电的树状聚合物。23.权利要求19的药物组合物，其中所述药物学上可接受的树状聚合物是酰化树状聚合物。24.权利要求19的药物组合物，其中所述药物学上可接受的树状聚合物是PEG化树状聚合物或乙酰化树状聚合物。25.权利要求14-18任一项的药物组合物，其中所述复合物进一步包括脂质体。26.权利要求14-18任一项的药物组合物，其中所述复合物进一步包括微粒。27.权利要求14-18任一项的药物组合物，其中所述复合物进一步包括原位形成的组合物。28.权利要求14-27任一项的药物组合物，其中所述Eno1在递送至肌细胞时从所述复合物释放。29.权利要求20-24任一项的药物组合物，其中所述树状聚合物和所述ENO1以约1:1至约10:1的比率存在于所述复合物中。30.权利要求20-24任一项的药物组合物，其中所述树状聚合物和所述ENO1以约3:1至约5:1的比率存在于所述复合物中。31.权利要求20-24任一项的药物组合物，其中所述肌肉靶向部分和所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·R·纳莱恩，R·萨兰加拉詹，V·K·维施努达斯，S·吉斯塔，E·景，S·道纳特，S·K·德奥，J·J·吉梅内兹，E·迪克西，P·M·达夫塔里安，
申请(专利权)人：博格有限责任公司，迈阿密大学，
类型：发明
国别省市：美国;US