使吸烟的不利作用减少的新方法技术

本发明专利技术涉及弹性蛋白酶抑制剂，优选发新素(fahsin)用于治疗或预防肺气肿、COPD或肺癌中的应用。优选地，所述弹性蛋白酶抑制剂通过吸入，优选通过吸入烟草烟雾来给予。本发明专利技术还包括包含所述弹性蛋白酶抑制剂的吸烟制品。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及健康与医药领域，更具体地，涉及预防或治疗肺疾病(例如COPD、肺气肿和肺癌)的领域，或者，克服吸烟带来的问题的领域，更具体地，涉及用于减少烟雾吸入的不利作用的香烟、烟草和其它吸烟材料。
技术介绍
吸烟有害健康。自从二十世纪七十年代以来，收集到越来越多的证据显示吸烟(尤其是吸香烟(cigarettes)，以及其他形式的吸烟)对吸烟者与未吸烟的旁人的健康的负面影响。众所周知，并且也由多次临床实验确定了，香烟烟雾在肺结构的弹性内容物(例如，气管、支气管、细支气管和肺泡系统)的退化中起关键作用。更具体地，肺气肿是局部肺泡壁损伤或破坏。肺泡壁中的毛细管是最重要的解剖学特征。它们形成缠结的网络，并且由富含弹性和网硬蛋白纤维的精细的纤维间质支持。巨噬细胞在肺泡空间中发生，并且形成抵抗入侵细菌的第一道防御机制。根据“弹性蛋白酶:抗弹性蛋白酶”假说，香烟烟雾会导致炎症，以及后续的蛋白水解酶超过其天然抑制剂的规模向肺中释放。在缺乏正常修复的情况下，蛋白水解导致组织破坏和气道扩大。该弹性蛋白酶:抗弹性蛋白酶假说已经主导了近四十年的COPD研究。1963年，Laurell和Eriksson(LaurellCB，ErikssonS.ScandJClinInvest1963，15:132-140)报道了如下观察结果：不生成或生成不足量的α-1-抗胰蛋白酶(α1AT)(嗜中性弹性蛋白酶(NE)的主要抑制剂)的患者发展早发性肺气肿。紧随其后，Gross等(GrossP等.ArchEnvironHealth1965,11:50-58)将木瓜蛋白酶，一种弹性蛋白酶，慢慢地输入大鼠的肺，导致肺气肿。随后，研究者们能够通过将其它弹性酶(包括人嗜中性弹性蛋白酶)慢慢地输入实验动物的气道来诱导肺气肿(SeniorRM等JClinInvest1980,66:859-862；JanoffA等.AmRevRespirDis1977,115:461-478；SniderGL等.AmRevRespirDis1984,129:155-160)。总之，这些观察结果确证NE作为蛋白酶最有可能引起肺气肿中的组织破坏。吸烟的关系也已由Shapiro等确证(ShapiroS等.AmJPathol.2003163(6):2329–2335)。无疑，在多项研究中，已将肺癌的发生与吸烟相关联。肺癌没有单一的形式，并且其可由支气管癌、肺泡癌、支气管腺瘤和间充质瘤组成。特别是支气管癌，已将其与吸烟(香烟)相关联。观察到该癌症的解剖学变化是上皮的变化，例如，毛细胞损失、基底细胞增生、鳞状细胞化生和非典型细胞结构。尽管已经显示弹性蛋白酶抑制会受到存在于香烟烟雾中并且被证明具有致癌性的化学化合物(如多芳环烃)的致癌活性影响，人们假设弹性蛋白酶抑制会影响伴随癌发生的级联事件，例如，癌的免疫组分的作用。尽管已表明弹性蛋白酶抑制剂可用于治疗肺气肿(例如Koraki，T.等，2002，Am.J.Resp.Crit.Caremed.166:496-500；Wright,J.等,2003,Eur.Resp.J.22:77-81)，迄今为止未见这些化合物在肺气肿领域的商业应用。仍然需要对于具体蛋白酶(例如，弹性蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、组织蛋白酶G等)具有特异性的新型蛋白酶抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人现已发现发新素(fahsin)可用于预防选自肺气肿、COPD和肺癌的肺疾病。例如在治疗或预防肺疾病(具体为肺气肿)中的应用可优选地通过吸入，尤其是通过吸入烟雾(更具体地，烟草(例如香烟)烟雾)来实现。本专利技术还包括用于治疗或预防肺气肿的吸烟制品，例如香烟，包括电子香烟(e-cigarette)、烟斗烟草、雪茄或烟卷(joint)。优选地，所述吸烟制品包含弹性蛋白酶抑制剂，优选地，选自下组：发新素、瓜梅素(guamerin)、匹瓜梅素(piguamerin)、希如斯塔辛(hirustasin)、德拉斯塔辛(bdellastasin)和瓜梅素的突变体、在第6个半胱氨酸残基之后包含亮氨酸残基的匹瓜梅素、希如斯塔辛和德拉斯塔辛。进一步优选地，所述弹性蛋白酶抑制剂以掺混物形式或由烟草或大麻表达的蛋白质形式包含在所述烟草或大麻中。或者，所述香烟是过滤嘴香烟或电子香烟，并且，所述弹性蛋白酶抑制剂存在于过滤嘴中。又或者，所述吸烟制品是香烟或卷烟，并且所述弹性蛋白酶抑制剂存在于卷烟纸中。在另一个实施方式中，所述弹性蛋白酶抑制剂是重组生成的发新素。本专利技术还包括转基因烟草或大麻，其包含弹性蛋白酶抑制剂，优选地是发新素。因此，本专利技术包括含有所述转基因烟草或大麻的香烟。本专利技术的另一个部分是预防或减轻肺气肿、COPD或肺癌的方法，所述方法包括抽吸本专利技术的吸烟制品。本专利技术的另一个实施方式是预防或减轻肺气肿、COPD或肺癌的方法，所述方法包括吸入弹性蛋白酶抑制剂，优选是发新素，更优选是重组发新素。本专利技术还包括一种改善吸烟者的肺功能的方法，所述方法通过给予弹性蛋白酶抑制剂，优选地通过吸入给予所述抑制剂来进行。优选地，在所述方法中，所述吸入是吸入烟雾，其中所述烟雾包含所述抑制剂。在另一个实施方式中，本专利技术提供发新素、瓜梅素、匹瓜梅素、希如斯塔辛和德拉斯塔辛的新型突变体。附图说明图1：五种不同安逖斯塔辛(antistasin)型丝氨酸蛋白酶抑制剂的一级氨基酸序列的比对。所述蛋白质中具有相似间距的半胱氨酸残基以粗体表示。反映所述抑制剂的特异性的反应位点(P1)氨基酸残基以下划线表示。图2.不同瓜梅素突变体对人嗜中性弹性蛋白酶的抑制。X轴指示突变体P1位的残基(met是野生型)，空白是仅有底物，而最大(max)是底物+弹性蛋白酶。短线表示自孵育开始之后的时间。Y轴显示检测到的A405-A540的差。图3.不同浓度的发新素突变体对组织蛋白酶G的抑制。突变体指示和y轴与图2中类似。图4.瓜梅素突变体对不同蛋白酶的抑制。A：组织蛋白酶G，B：糜蛋白酶，C：弹性蛋白酶，D：胰蛋白酶，E：纤溶酶，F：凝血酶专利技术详述近期发现的弹性蛋白酶抑制剂之一是发新素，其源自尼罗河水蛭(Limnatisnilotica)(DeBruin，E.等，FEMSYeastRes.5:1069-1077,2005；WO96/13585)。在该公开文件中已证明，发新素是对人嗜中性弹性蛋白酶(hNE)具有特异性的蛋白酶，并且是其它重要的血液源性丝氨酸蛋白酶，例如纤溶酶、凝血酶、tPA、凝结因子VIIa、Xa、XIa和XIIa所无法比拟的。这使其成为本本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于预防肺疾病的发新素，所述肺疾病选自下组：肺气肿、COPD和肺癌。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.05 EP PCT/EP2013/0664151.用于预防肺疾病的发新素，所述肺疾病选自下组：肺气肿、COPD和肺癌。
2.用于通过吸入，尤其是通过吸入烟雾，更具体地，烟草烟雾来治疗或预防肺疾病，尤
其是肺气肿的发新素。
3.吸烟制品，例如香烟，包括电子香烟、烟斗烟草、雪茄或卷烟，所述吸烟制品用于治疗
或预防肺气肿。
4.如权利要求3所述的吸烟制品，其特征在于，所述制品包含弹性蛋白酶抑制剂，所述
弹性蛋白酶抑制剂优选选自下组：发新素、瓜梅素、匹瓜梅素、希如斯塔辛、德拉斯塔辛和在
第6个半胱氨酸残基之后包含亮氨酸残基的瓜梅素、匹瓜梅素、希如斯塔辛和德拉斯塔辛的
突变体。
5.如权利要求4所述的吸烟制品，其特征在于，所述弹性蛋白酶抑制剂以掺混物形式或
以由烟草或大麻表达的蛋白质形式被包含在所述烟草或大麻中。
6.如权利要求4所述的吸烟制品，其特征在于，所述香烟是过滤嘴香烟或电子香烟，并
且，所述弹性蛋白酶抑制剂存在于所述过滤嘴中。
7.如权利要求4所述的吸烟制品，其特征在于，所述吸烟制品是香烟或卷烟，并且，所述
弹性蛋白酶抑制剂存在于卷烟纸中。
8.如权利要求4-6中任一项所述的吸烟制品，其特征在于，所述弹性蛋白酶抑制剂是重
组生成的发新素。
9.转基因烟草或大麻，其包含弹性蛋白酶抑制剂，优选是发新素。
10.香烟，其包含如权利要求9所述的转基因烟草或大麻。
11.预防或缓解肺气肿、COPD或肺癌，或改善肺的状况的方法，所述方法包括抽吸如权
利要求3-8中任一项所述的吸烟制品。
12.预防或缓解肺气肿、COPD或肺癌，或改善肺的状况的方法，所述方法包括吸入弹性
蛋白酶抑制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰拉德·沃尔曼，F·M·沃尔曼，
申请(专利权)人：杰拉德·沃尔曼，
类型：发明
国别省市：比利时;BE