本发明专利技术公开了一种改良的用于氯化的方法，其中氯化试剂的溶液和蔗糖－６－酯的溶液通过共－加入一起混和到反应器中，两种反应物的加入基本上在同时开始和完成。进一步将氯化蔗糖的产物提取入有机溶剂，脱乙酰基得到高甜度产物４，１’，６’三氯半乳蔗糖。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种在氯化蔗糖，1'-6'-二氯-1'-6'-二脱氧+呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷(TGS)的合成工艺中氯化处理的方法和新型策略。
技术介绍
由于需要与高选择性反应位点的竞争，在蔗糖分子的低选择性反应位点进 行氯化，因此氯化蔗糖的制备是一个复杂的工艺过程。通常，该目的是通过以下工艺方法来实现，该方法本质上包括通过将糖分子的吡喃糖环中的最具反 应性的一级6-羟基基团转变成芳香族的酯或脂肪族的酯或原酸酯来保护该一级羟基基团，然后在所需位置r， 6'和4氯化该已被保护的蔗糖得到目标产物的乙酰基衍生物，然后脱去乙酰基得到目标产物r-6，-二氯-r-6，-二脱氧-p-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷，g卩，4，1，,6，-三氯半乳蔗糖(TGS)。如Mufti等(1983)在美国专利no. 4,380,476中公开的现有技术的生产方法 的策略是基于通过一种可以在I', 4和6，位氯化的试剂来氯化蔗糖-6-乙酸酯以 形成三氯化的衍生物。为了完成氯化，将蔗糖-6-乙酸酯的溶液加到氯化试剂 的溶液中。接着是在不同温度的程序控温加热。所使用的氯化试剂包括硫酰氯 或Vilsmeier-Haack试剂(Vilsmeier试剂)。Vilsmeier试剂是N,N-二烷基-(氯代 甲烷亚胺阳离子)的氯化物(N,N-dialkyl-(chloromethaniminium) chloride),其通 式为Cl誦其中R代表烷基，典型地是甲基或乙基，X代表氢原子或甲基，Vilsmeier试 剂是由无机酸氯化物与N,N-二垸基甲酰胺或N，N-二垸基乙酰胺反应制得，所 述的无机酸氯化物包括五氯化磷、光气和氯化亚砜。在该两种氯化试剂中优选 的是Vilsmeier试剂。氯化反应后，在反应混合物本身中进行酰化蔗糖的三氯 衍生物的脱酰反应，然后通过各种方法从反应混合物中纯化该TGS，所述的 各种方法包括基于选择性地提取入不与水混溶的溶剂或多种溶剂的方法。优选地，6-乙酰基-TGS全乙酰化形成三氯五乙酰基蔗糖酯(TGSPA)，然后可使用诸 如乙酸乙酯或甲苯之类的溶剂将其从水溶液渐变体系(aqueous work-up system)中萃取出来，结晶和脱去乙酰基(原文de-esterified,此处根据上下文意译了)。如上所述的氯化反应的实际工艺步骤包含了独立的制备Vilsmeier试剂的 步骤，将蔗糖-6-乙酸酯的溶液加到该Vilsmeier试剂中。Walkup等(1990)在美国专利no. 4980463中主张用于氯化的反应物的加入 顺序是非常重要的。他们指出Mufti等(1983)采用的用于氯化的反应物的加入 顺序导致形成了大量的固体，这使得该反应的搅拌很难进行。在反应混合物中 的这些固体还阻碍了在氯化过程中的热传递。他们发现通过反转反应物的顺序 可以改善该工艺，也就是，在可控的反应条件下通过向蔗糖-6-乙酸酯的二甲 基甲酰胺(DMF)溶液中直接加入至少7摩尔当量的氯化试剂，例如光气，也就 是通过反转加入顺序并该被直接加入的氯化试剂宁可在其转化为Vilsmeier试 剂之后。Walkup等(1990)给出了使用光气、氯化亚砜和光气的亚胺阳离子氯化 物(phosgene iminium chloride)作为氯化试剂，用于这种反转加入顺序的例子。 然而，对于其它氯化试剂，包括五氯化磷、乙二酰氯，都没有给出用于这种反 转加入顺序的例子;倒是给出了这些氯化试剂的相反的例子，而是是按照Mufti 等(1998)的顺序将氯化试剂加入。在Mufti等(1983)中已经公开了 Walkup等 (1990)的其余方面，包括用于氯化和脱乙酰反应的反应条件。事实上，使用五 氯化磷作为氯化试剂，本说明书的专利技术人一向认为通过Walkup等(1990)公开 的加入方法比常规方法，即Mufti等(1983)公开的加入方法的收率要低。似乎 是，由Walkup等(1990)公开的方法比常规方法的效益上的改进受限于使用光 气、光气的亚胺阳离子氯化物和乙二酰氯作为氯化试剂。Mufti等在美国专利No. 4,380,476中公开了通过Vilsmeier Haack试剂还有 硫酰氯来制备氯化的蔗糖-6-酯。同样地，Rathbone等在美国专利No. 4,617,269 中涉及这种氯化步骤的实验中进行了公开。进一步地，Rathbone在美国专利No. 4,324,888中公开了还原糖和vilsmeier 试剂的反应以得到单氯化糖衍生物，这个专利讨论了使用不同的试剂将羟基用 氯直接取代，所述的不同试剂包括氯仿亚胺阳离子的氯化物 (chloroformimiminium chloride )。在 Walter A. Szarek ，"月兑氧卣代糖(Deoxyhalogeno Sugars)", Advances in Carbohydrate Chemistry & Biochemistry, 28,225-307 (1973)， 230-259页中，完善地讨论了 Vilsmeier试剂在制备卣代糖(halo sugars)的制备中应用。由参考文献Hanessian等的"ANew Synthesis of Chlorodeoxy匪sugars"， 、Chem. Commun., 1967， 1152-1155， (R. L. Whistler和A. K. M. Anisuzzaman的"Methods in Carbohydrate Chemistry", Vol. VIII， R, L. Whistler和J. N. BeMiller, Eds" Academic Press, New York, 1980, pp. 227-231),， Eilingsfeld等的Angew.Chem. 72 (22), 836-845 (1960)中，记叙了在氯代脱氧糖 的合成中的N,N-二甲基氯仿亚胺阳离子的氯化物。
技术实现思路
本说明书公开了一种用于蔗糖-6-乙酸酯氯化的反应物的接触的方法，其 可以得到更好的收率和较少形成很难除去的杂质，因此，可以得到比迄今为止 所己知的方法更为纯净的产物。公开了一种改良的和高效的生产氯化蔗糖衍生 物以及从反应混合物中回收它们的方法。该方法是通过同时加入，即共-加入 (co-addition)，酸的氯化物和待氯化的底物到反应器溶剂中，所述的酸的氯 化物如POCl3或PC15。作为选择，连所制备的Vilsmeier-Haack试剂(Vilsmeier) 都可以和待氯化的底物一起同时被加入到反应溶剂中。当与常规方法(在Mufti等1983中所公开的)的氯化方法和Walkup等(19卯) 所描述的使用包括POCl3或PCL5的酸的氯化物的方法相比较时，上述方法得 到的氯化蔗糖衍生物的收率较好。还已知本专利技术的方法比Walkup等(1990)的方法制备的产物带有较少量的 四氯代的杂质。根据本专利技术的一个具体实施例，用于合成氯化蔗糖的方法包括下述步骤 向一个含有过量的三级酰胺的反应瓶中同时加入所需摩尔浓度的氯化试剂的 溶液和待氯化底物的溶液并混和；在如下所述的可控降低的温度下处理该加 入，然后在一可调控的时间周期内在不同级的升高本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种蔗糖－６－酯氯化的方法，所述的蔗糖－６－酯溶解在溶剂中，该方法通过共－加入将蔗糖－６－酯的溶液和氯化试剂的溶液进行接触，该方法包括：将上述两种溶液以可调控的液流同时加入一反应器中，使得两种液流的加入基本上同时开始和结束，优选地，在加入过程中该反应的温度被控制在－３０到＋２０℃的范围，优选地在－５℃到０℃的范围。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：拉克什拉南，森迪普奥萝拉，
申请(专利权)人：法马德医疗保险私人有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]
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