用于治疗恶性血液病的方法和组合物技术

使用式（１）化合物和／或它的盐、互变异构体或溶剂化物治疗恶性血液病。在实施方案中，提供化合物１的有机酸盐广泛用于肿瘤治疗，并且在进一步的实施方案中所述盐用碳水化合物进行稳定。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗恶性血液病的方法和组合物
技术介绍
N-6环丙基PMEDAP( "cpr-PMEDAP")已经显示出在体外细胞培 养中对多种肿瘤细胞系有效产生抗增殖作用和诱导分化作用(Naessens et al.， " Biochem. Pharmacol.1999 Jul 15;58(2): 311-23)。但是，当在近亲交配的Sprague-Dawley大鼠恶性血液病的 体内才莫型中4吏用cpr-PMEDAP和其它N6-取4戈的PMEDAP化合物时(Valerianova et al. "Anticancer Res.2001 May-Jun;21 (3B): 2057-64 )，由于"高毒性"，因此作者推断"在2， 6-二氨基嘌呤环的 6位取代的非环核苷膦酸酯似乎不是用于治疗恶性血液病的有前途的 药物。已经公开了各种cpr-PMEDAP的双和单氨基酸酰胺酯(和它们作 为抗增殖剂的应用)。参见W0 05/066189。 W0 02/08241公开了用于 篩选甲氧基膦酸核苷酸类似物前药的方法，该类似物前药以低毒性用 于治疗恶性血液病。恶性血液病一般定义为血细胞和/或它们的祖细胞的增殖障碍， 其中这些细胞以不可控的方式增殖。在解剖学上，恶性血液病分为两 个主要组淋巴瘤-主要但不是唯一地存在于淋巴结的淋巴细胞的恶性 肿块，和白血病-典型来源于淋巴或骨髓细胞并主要影响骨髓和外周血的胂瘤。所述淋巴瘤可再分为霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。后 一组包含几个不同的实体，该实体在临床上(例如进展的淋巴瘤、緩 慢进展淋巴瘤)，组织学上(例如滤泡型淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤) 或基于癌细胞起源上(例如B淋巴细胞、T淋巴细胞)是可区分的。 白血病和相关的恶性疾病包括急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血 病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL )。 其它的恶性血液病包括浆细胞病，包括多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。虽然釆用新颖的药剂，例如伊马替尼(Gleevec )、硼替佐米 (Velcade )和利妥昔单抗(Rituxin )已经改善了几种恶性白血病 的结果，但是仍然存在着对新颖、有效的治疗方法的尚未满足的医药 需求。例如，对于患有顽固性/复发性NHL患者而言存在着未被满足的 医药需求，如在过去五年间美国NHL的发病率已经大量增加。白血病具有较少的患者数目。但是，正如5年的低存活率所说明 的，仍然存在着大量未被满足的医药需求，例如对治疗急性髓性白血 病(AML)、慢性髓性白血病(CLL)的医疗需求。存在着对具有高于现有治疗方式的具有改善治疗窗的多特异性 或广泛活性的抗代谢药剂的需求，所述药剂可以单独的单一治疗药物 使用或与其他治疗药物组合使用。大多数抗代谢药物干扰涉及DNA合 成的酶，例如与胸苷或噪呤生物合成有关的酶，和/或并入到新合成的 DNA中。核碱基、核苷以及核苷酸类似物是有效的细胞毒药物的重要 类别，并且广泛用于治疗白血病和淋巴瘤病。这些药剂中的一些，5-氟尿嘧啶、卡培他滨以及特别是吉西他滨还用于治疗实体瘤。三种腺 苷类似物氟达拉滨、克拉屈滨和氯法拉滨表明分别用于CLL、毛细胞 白血病和儿童ALL。噪呤类似物喷司他丁 (2，-脱氧肋间型霉素)， 即腺苷脱氨酶抑制剂，具有抗淋巴恶性肿瘤的临床活性。奈拉滨是脱 氧鸟苷类似物ara-G的前药，其能抵抗嘌呤核苷磷酸化酶的分解代谢， 并且已经证明抗T细胞恶性肿瘤的活性。在嘧啶类似物中，已经评价 了阿糖胞苷(ara-C);它在许多恶性血液病中具有活性，并且是用于 治疗急性髓性白血病的药剂之一 。但是，现有的治疗药物在关于例如使用的安全性、有效性以及舒 适性方面具有局限性。很常见的是，起初治疗很成功，但随后在一段 时间恶性血液病经常复发。因此，仍然存在对具有优于现有的这类化合物的改善治疗窗和/ 或值得称赞的实用性的新颖核苷/核苷酸的需求。申请人寻找到适用于治疗恶性血液病的化合物，该化合物具有改善的PK和负荷、改善的治疗窗和/或较低的药物抗性。特别地，期望 鉴定化合物将富集于血细胞，尤其是PBMC。预期所述化合物在靶细胞 中富集，从而通过减少患者其它组织与化合物接触拓宽治疗窗。 W0 05/066189公开了具有结构1的化合物本专利技术涉及化合物1。它还涉及其非对映体，其中在磷原子上取 代的双氨基酸是L氨基酸，并且该非对映体实质上没有D氨基酸。迄今为止，式1化合物已经作为游离碱使用。但是，由于该游 离碱是吸湿性的，所以申请人确定用该游离碱进行制剂不是商业上最 佳的。因此，申请人寻找到化合物1的一种形式，该形式有助于治疗 剂型的生产过程。申请人已经发现在所述cpr-PMEDAP双酰胺化物(bisamidate) 类化合物氨基酸酯的羧基上的烷基酯的性质有助于优先使该化合物分 布到PBMC中。出人意料地，发现给予双(乙基)酯(即化合物l)可引起 cpr-PMEDAP在PBMC中高于在血浆中的高度优先分布。所述分布远远 优于由与双(异丙基)酯密切相关的其它方面所获得的分布。此外， 可以确定化合物1的有机酸盐与游离碱相比吸湿性较低，由此有助于 生产含化合物l的产品。最后，可以确定通过在制剂中纳入碳水化合 物可以提高这些盐的稳定性(特别是非肠道制剂)。因此，本专利技术的一个实施方案是化合物1的有机酸盐和/或它的 互变异构体以及溶剂化物。专利技术概述本专利技术的另一个实施方案是包含(a)化合物1的有机酸盐和/或 它的互变异构体以及溶剂化物和(b )碳水化合物的组合物，由此提高 该盐的储存稳定性。本专利技术的另一个实施方案是用于治疗患有恶性血液病患者的方 法，该方法包含给予所述患者治疗有效量的所述化合物和/它的盐、互变异构体以及溶剂化物。本专利技术的另外的实施方案是在容器中包含所述化合物和/或它的盐、互变异构体以及溶剂化物的组合，该容器适用于所述化 合物的非肠道给药。本专利技术的另外的实施方案是包含在无菌水溶液中制备所述化合 物的有机酸盐和碳水化合物以及储存该溶液超过约1小时的时间的方法。本专利技术的另外的实施方案是含有碳水化合物和所述化合物的有机酸盐的无菌水溶液以及公开(disclosure)(例如患者插页)的包装 组合物，该公开说明所述溶液任选储存超过约1小时的时间，用于制备本专利技术的盐的适合的有机酸典型为包含至少一个羧基，包括氨基酸(天然的或合成的)例如谷氨酸和天冬氨酸，以及CH6烷 基和CH6芳基和Cw6杂芳基羧酸，例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、 丙二酸、戊二酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、马来 酸、羟基马来酸、苯曱酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧苯甲酸以及其任何衍生物(不包括其中羧基均为非游离的酯)， 所述衍生物具有同样的根源(例如"乙酰乙酸")，并在"Physical Constants of Organic Compounds" pp3-12到3-523 Merck Index 74th Ed. 1993的表中公开。对二元有机羧酸特别关注。在组合中使用一种 以上的有机羧酸是在本专利技术的范围内的。所述盐以与如下实施例1中 所显示的类似步骤进行制备。典型地，有机酸与化合物1的摩尔比约为1: 1。但是，就聚合有 机酸而言，比例与l摩尔化合物l对本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列化合物的有机酸盐和／或它的互变异构体和溶剂化物　＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：LS宗，WA李，AS雷，HC雷瑟，DB图马斯，WJ沃特金斯，
申请(专利权)人：吉里德科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]