手性磷酰胺的合成方法技术

手性磷酰胺的合成方法，涉及一种手性磷酰胺，尤其是涉及一种合成磷手性中心单一构型的手性磷酰胺的方法。提供一种原料价廉易得、产率高、不易发生消旋、操作简单、更适合大规模生产的手性磷酰胺的合成方法。在卤化试剂和有机碱的存在下，使磷手性中心单一构型的手性亚磷酸酯或亚膦酸酯与游离胺、一级胺或二级胺在溶剂中反应，生成相应的磷手性中心单一构型的手性磷酰胺。

【技术实现步骤摘要】

.本专利技术涉及一种手性磷酰胺，尤其是涉及一种合成磷手性中心单一构型的手性磷酰胺的 方法，包括在六氯乙烷等卤化试剂和有机碱的存在下，使磷手性中心单一构型的手性氢亚磷 (膦)酸酯与胺类化合物在溶剂中反应。更具体地，所述方法使用六氯乙垸等作为卤代试剂， 三乙胺作为催化剂和缚酸剂，使手性氢亚磷(膦)酸酯与游离氨、 一级胺或二级胺在溶剂中 反应生成磷手性中心单一构型的手性磷酰胺。
技术介绍
磷酰胺在医药方面有多种重要用途，比如作为前药帮助药物进入细胞膜，然后脱下磷酰 基释放出原药；直接作为原药，增强未磷酰化修饰的药物的活性等等。磷的立体构型不同， 其表现的活性也不一样，这类化合物目前越来越引起人们的关注。通常，磷手性中心单一构型的手性磷酰胺的形成是通过先合成两种对映体1 : 1的消旋 体，然后进行手性拆分而实现的。但这种方法操作不容易，不是每个产品都能拆分开来，而 且面临着一半的产品不是我们所需要的构型而将被废弃，浪费严重。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种原料价廉易得、产率高、不易发生消旋、操作简单、更适合 大规模生产的。本专利技术的合成路线为:oR〕.，iR4 I+ HN\R5卤代试剂 III wOII3, 1R4 IV\R5其中Ri和R2均为任意的有机侧链，如氨基酸侧链或环状仲胺等；R3， R4均为任意的不相同 的有机侧链，如烷基、垸氧基等，分子式I为手性氢亚磷(膦)酸酯，分子式II为游离胺、一级胺或二级胺。本专利技术包括以下步骤在卤化试剂和有机碱的存在下，使磷手性中心单一构型的手性亚磷酸酯或亚膦酸酯与游离胺、 一级胺或二级胺在溶剂中反应，生成相应的磷手性中心单一构 型的手性磷酰胺(分子式IV的磷手性中心单一构型的手性磷酰胺)。所述卤代试剂为全卤代垸CCl4， C2Cl6等以及NBS、 二异丙基氨基氯等，优选C2Cl6。所述有机碱为任意的有机碱，适合的有机碱包括三乙胺、N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺 等。优选三乙胺；有机碱的用量优选1当量。所述溶剂为任意的有机溶剂或水，适合的有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲垸、酸乙酯、 四氢呋喃、乙腈等以及水和有机溶剂形成的混合溶剂，优选水-乙腈的混合溶剂。强碱性的Et3N使用时，不会影响手性磷酰胺的立体构型，弱的有机碱更有利于手性保持， 当有过量的原料有机胺时，有机碱可以不使用。所述反应的温度最好为一40 4(TC，优选0'C 室温。与现有的方法相比，本专利技术具有以下突出优点1. 原料价格低廉，容易获得(工业品)；2. 产物立体结构单一；3. 操作简单(一步完成)；4. 反应条件温和，不需要超低温和高温。 具体实施例方式以下将用实施例更详细地描述专利技术，而且其目的仅仅在于说明本专利技术，而不是对其进行 限制。实施例1在25mL的圆底烧瓶中，将0.5mmo1 (Rp)薄荷氧基苯基氢亚磷酸酯和30 mg氨水于10mL 乙腈中，保持温度(TC，最后滴加0.5mmol的C2Cl6溶于5ml的乙腈的溶液，继续搅拌过夜，反应结束后，减压除去溶剂得到粗产品。在极性为石油醚乙酸乙酯=5 : i i : 2的洗脱剂条件下进行柱层析分离纯化，即得产物，产率75% 。 实施例2在25mL的圆底烧瓶中，将0.5mmo1 (Rp)薄荷氧基异丙氧基氢亚磷酸酯和lmmol苯丙氨 酸于5mL水，在加入5mL乙睛，保持温度8。C以内，然后向其中加入1当量的三乙胺，最后 滴加20mmo1的CC14，继续搅拌过夜，反应结束后，减压除去乙睛等低沸点有机物，用二氯 甲烷10mL除去未反应的薄荷基异丙氧基氢亚磷酸酯，冰浴下用lmol丄—1的稀盐酸调节pH值 至3左右，二氯甲烷10mL萃取得到粗产品，在极性为石油醚乙酸乙酯=5 : 1 1 : 2的洗 脱剂条件下进行柱层析分离纯化，即得产物，产率70%。实施例3在25mL的圆底烧瓶中，将0.5mmol (Rp)薄荷氧基丁氧基氢亚磷酸酯和lmmol 二乙胺于 10mL二氯甲垸中，保持温度-4(TC，然后向其中加入l当量的三乙胺，最后滴加lmmol的二 异丙基氨基氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后反应3小时，反应结束后，减压除去低沸点有机物，在极性为石油醚乙酸乙酯=5 : 1 1 : 2的洗脱剂条件下进行柱层析分离纯化，即得产物，产率70% 。 实施例4在25mL的圆底烧瓶中，将0.5mmo1 (Rp)薄荷氧基苯氧基氢亚磷酸酯和lmmol丙氨酸甲 酯盐酸盐于lOmL二氯甲垸中，保持温度0。C，然后向其中加入3当量的三乙胺，最后滴加 20mmo1的CCU，滴加完毕后让其自然升温至室温，继续搅拌过夜，过滤除去不溶物，减压除去低沸点有机物，在极性为石油醚乙酸乙酯=5 : i i : 2的洗脱剂条件下进行柱层析分离纯化，即得产物，产率90%。本领域的技术人员将会理解，尽管本专利技术适合于形成任意的手性磷酰胺，但是含有其它 的反应官能团的胺和手性氢亚磷(膦)酸酯常常需要保护。而且，本领域的技术人员也会理 解，很多保护基可用于并且适合用于这种情况。权利要求1. ，其特征在于其合成路线为其中R1和R2均为任意的有机侧链，如氨基酸侧链或环状仲胺；R3，R4均为任意的不相同的有机侧链，如烷基、烷氧基；分子式I为手性氢亚磷酸酯或手性氢亚膦酸酯，分子式II为游离胺、一级胺或二级胺。2. 如权利要求1所述的，其特征在于其具体步骤为在卤化试剂 和有机碱的存在下，使磷手性中心单一构型的手性亚磷酸酯或亚膦酸酯与游离胺、 一级胺或 二级胺在溶剂中反应，生成相应的磷手性中心单一构型的手性磷酰胺。3. 如权利要求2所述的，其特征在于所述卤代试剂为CC14， C2C16， NBS或二异丙基氨基氯。4. 如权利要求3所述的，其特征在于所述卤代试剂为C2C16。5. 如权利要求2所述的，其特征在于所述有机碱为任意的有机碱。6. 如权利要求5所述的，其特征在于所述有机碱包括三乙胺、 N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺。7. 如权利要求2所述的，其特征在于所述溶剂为任意的有机溶剂 或水。8. 如权利要求7所述的，其特征在于所述有机溶剂选自二氯甲烷、 三氯甲垸、酸乙酯、四氢呋喃、乙腈以及水和有机溶剂形成的混合溶剂。9. 如权利要求2所述的，其特征在于所述反应的溘度为一40 40。C。10. 如权利要求9所述的，其特征在于所述反应的温度为0°C 室温。全文摘要，涉及一种手性磷酰胺，尤其是涉及一种合成磷手性中心单一构型的手性磷酰胺的方法。提供一种原料价廉易得、产率高、不易发生消旋、操作简单、更适合大规模生产的。在卤化试剂和有机碱的存在下，使磷手性中心单一构型的手性亚磷酸酯或亚膦酸酯与游离胺、一级胺或二级胺在溶剂中反应，生成相应的磷手性中心单一构型的手性磷酰胺。文档编号C07F9/24GK101445516SQ20081007253公开日2009年6月3日 申请日期2008年12月31日 优先权日2008年12月31日专利技术者果 唐, 刚 王, 许鹏翔, 赵玉芬, 韩立彪 申请人:厦门大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
手性磷酰胺的合成方法，其特征在于其合成路线为：　＊＊＊　其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］均为任意的有机侧链，如氨基酸侧链或环状仲胺；Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］均为任意的不相同的有机侧链，如烷基、烷氧基；分子式Ⅰ为手性氢亚磷酸酯或手性氢亚膦 酸酯，分子式Ⅱ为游离胺、一级胺或二级胺。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵玉芬，王刚，唐果，许鹏翔，韩立彪，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：92[中国|厦门]