亚磷酰胺的制造方法技术

一种亚磷酰胺的制造方法，是以由通式［１］表示的化合物作为反应剂的制造方法，其特征在于，使用由通式［２］表示的取代四唑作为反应活化剂，　　　　＊＊＊　　［１］　　　　式中，Ｒ１表示碳原子数为１～４的烷基、被氰基取代的碳原子数为１～４的烷基或被甲硅烷基取代的碳原子数为１～４的烷基，Ｒ２表示被碳原子数为２～５的烷基取代的氨基或碳原子数为４～７的脂环状氨基；　　　　＊＊＊　　［２］　　　　式中，Ｒ３表示碳原子数为１～６的脂环状烷基、被碳原子数为１～４的烷基取代的芳基或未被取代的芳基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及。更详细地讲，本专利技术涉及在制造由通式表示的亚磷酰胺时，为减少由通式表示的亚磷酸三酯组成的副产物的生成量，而开发出的用于提高亚磷酰胺生成选择性的反应活化剂。 (式中，R1表示碳原子数为1～4的烷基、被氰基取代的碳原子数为1～4的烷基或被甲硅烷基取代的碳原子数为1～4的烷基，R2表示被碳原子数为2～5的烷基取代的氨基或碳原子数为4～7的脂环状氨基，R4表示羟基的保护基，R5表示氢原子、卤原子、碳原子数为1～4的烷基或被取代的羟基，B表示核酸碱基或被保护的核酸碱基。) (式中，R1、R4和R5与上述的意思相同)。
技术介绍
近年来随着基因组制药的进展，正在快速开发反义DNA医药等。随之作为原料的DNA低聚物、以及作为低聚物原料的亚磷酰胺类的需求也在增大。为了将亚磷酰胺用于医药品用途，需要制造极高纯度的制品。迄今为止，亚磷酰胺类，例如在Nucleic Acids Res，12，p4051(1984)(或Nucleic Acids Res，18，p177(1987))上记载的方法那样，能够以亚磷酰二胺作为反应试剂，以四唑作为反应活化剂，采用与核苷的羟基反应的方法合成。此文献中，详细解析了反应中生成的杂质。在主要的杂质中，由水份引起的分解物，可以通过减少反应体系内的水份量来减少。但是，却很难减少由于反应中使用的活化剂的性质而生成的副产物。如式1 (式中，R1表示甲基或氰乙基，R2表示二异丙基氨基，R4表示4，4’-二甲氧基三苯甲基，B表示1-胸腺嘧啶基。)所示，过剩产物(由通式表示的亚磷酸三酯)是由于作为目的物的由通式表示的亚磷酰胺与由通式表示的原料核苷进一步反应而生成。虽然所记载的混入比例少到1％(NMR分析结果)，但是在反义医药等医药品用途中还必须将其进一步减少。亚磷酰胺类因不稳定而难于提纯，所以在反应阶段应当尽可能减少副产物。正如US4415732中记载的那样，四唑原本是为了合成如低聚物的亚磷酸三酯而开发，所以从由通式表示的亚磷酰胺至由通式表示的亚磷酸三酯的反应极快。是直到目前仍在低聚物合成中较多采用的活化剂。Org.Process Res.Dev.4，p175(2000)或WO9962922上记载的方法中，为了改善四唑价格昂贵的缺点而采用了吡啶-三氟乙酸盐。然而，正如说明低聚物合成的有用性那样，与四唑同样亚磷酸三酯的生成能高。为了利用于低聚物合成中，报道了代替四唑的许多活化剂。但是，为了以固相合成形式合成低聚物，需要在尽可能短时间内形成亚磷酸三酯，在这一点上与亚磷酰胺的选择性合成在目的上不同。也就是说，为了制造由通式表示的亚磷酰胺，由于需要降低由通式表示的亚磷酸三酯副产物的生成量，所以这些方法是不适宜的。典型的实例被记载在Tetrahedron Lett.(24)p3171(1983)之中。这篇论文报告的5-(4-硝基苯基)四唑，被设计为显著提高四唑的反应速度，能以极高的效率生成作为亚磷酸三酯的低聚物。而且虽然在图中也举例说明了用苯基四唑作为亚磷酸三酯合成的活化剂，但是记载有因溶解性差而被判断为没有进行活性评价的价值，因而并没有发现其能够选择性地合成亚磷酰胺这种作为活化剂的有用性。因此，目前尚未开发出使得向由通式表示的亚磷酸三酯的反应难以进行，而能够选择性地合成由通式表示的亚磷酰胺这种活化剂。
技术实现思路
鉴于以往的问题，本专利技术的课题在于提供一种效率高且副反应少的。本专利技术人们针对上述课题进行深入研究的结果，发现5-苯基四唑能够选择性良好地生成亚磷酰胺，因而完成了本专利技术。也就是说，本专利技术为，(1)一种，是以由通式表示的化合物作为反应剂的制造方法，其特征在于，使用由通式表示的取代四唑作为反应活化剂。 (式中，R1表示碳原子数为1～4的烷基、被氰基取代的碳原子数为1～4的烷基或被甲硅烷基取代的碳原子数为1～4的烷基，R2表示被碳原子数为2～5的烷基取代的氨基或碳原子数为4～7的脂环状氨基。) (式中，R3表示碳原子数为1～6的脂环状烷基、被碳原子数为1～4的烷基取代的芳基或未被取代的芳基。)(2)如在(1)中记载的制造方法，其特征在于，以由通式表示的核苷衍生物作为原料，合成由通式表示的亚磷酰胺时，能够抑制由通式表示的亚磷酸三酯的生成。 (式中，R4表示羟基的保护基，R5表示氢原子、卤原子、碳原子数为1～4的烷基或被取代的羟基，B表示核酸碱基或被保护的核酸碱基。) (式中，R1、R2、R4、R5和B与上述的意思相同。) (式中，R1、R2、R4和R5与上述的意思相同。)(3)如在(1)或(2)中记载的制造方法，其中，通式中R3是苯基。(4)如在(1)～(3)中的任一项记载的制造方法，其中，通式中R1是氰乙基，R2是二异丙氨基。(5)如在(2)～(4)中的任一项记载的制造方法，其中，在通式和中，R4是4，4’-二甲氧基三苯甲基，R5是氢原子，B是1-胸腺嘧啶基、N4-苯甲酰基-1-胞嘧啶基、N6-苯甲酰基-9-腺嘌呤基或N2-异丁酰基-9-鸟嘌呤基。按照本专利技术，采用可批量制造的方法，能够比以往方法更为高效地制造高纯度的亚磷酰胺类。具体实施例方式以下详细说明本专利技术。在由通式表示的亚磷酰胺等中，R1中的碳原子数为1～4的烷基，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。被氰基取代的碳原子数为1～4的烷基，例如可以举出2-氰乙基、2-氰丙基、2-氰基环丙基、2-氰丁基、2-氰基-2-甲丙基等，但是并不限于这些。R1中被甲硅烷基取代的碳原子数为1～4的烷基，例如可以举出2-三甲基甲硅烷基乙基、2-三甲基甲硅烷基丙基、2-三甲基甲硅烷基丁基、2-三甲基甲硅烷基-2-甲基丙基、2-三乙基甲硅烷基乙基、2-三乙基甲硅烷基丙基、2-三乙基甲硅烷基丁基、2-三乙基甲硅烷基-2-甲丙基、2-三异丙基甲硅烷基丁基、2-三异丙基甲硅烷基-2-甲丙基、2-三异丙基甲硅烷基乙基、2-三异丙基甲硅烷基丙基、2-三异丙基甲硅烷基丁基、2-三异丙基甲硅烷基-2-甲丙基、2-异丙基丁基、2-三异丙基甲硅烷基-2-甲丙基、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)乙基、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)丙基、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)丁基、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-甲丙基等，但是并不限于这些。R2中被碳原子数为2～5的烷基取代的氨基，例如可以举出二乙基氨基、乙基(异丙基)氨基、二(正丙基)氨基、二异丙氨基、二环丙基氨基、二(正丁基)氨基、二(仲丁基)氨基、二(异丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二(正戊基)氨基、二(异戊基)氨基、二(新戊基)氨基、二环戊基氨基等，但是并不限于这些。R2中碳原子数为4～7的脂环状氨基，例如可以举出吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、2，4-二甲基吡咯烷基、哌啶基、七亚甲基亚氨基等，但是并不限于这些。在由通式表示的取代四唑等中，R3中的碳原子数为1～6的脂环状烷基，例如可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。R3中的被碳原子数为1～4的烷基取代的芳基，表示被例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基取代的芳基，例如可以举出2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-异丙基苯基、2-(2-丁基)苯基、2-(叔丁基)苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、3-异丙基苯基、3-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：小松弘典，桧原真弓，
申请(专利权)人：三井化学株式会社，
类型：发明
国别省市：