作为兴奋性氨基酸神经递质拮抗剂的合成芳基多胺制造技术

具有下式的化合物及其药学上适用的酸加成盐是有效的兴奋性氨基酸神经递质拮抗剂，　　Ｒ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＣＯ－Ｒ′　　上述化合物可用作为哺乳动物精神病治疗药物，可以作为药用组合物中的有效成分并用于治疗由兴奋性氨基酸神经递质传递的哺乳动物疾病、控制无脊椎动物虫害。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类芳基多胺及其药学上适用的盐，它们是兴奋性氨基酸神经递质的拮抗剂。所述神经递质影响各种有机体(包括无脊椎动物和脊椎动物)的神经元细胞。本专利技术的多胺是存在于Agelenopsis aperta蜘蛛毒物中的某些多胺的合成类似物。本专利技术也涉及所述多胺及其盐在拮抗兴奋性氨基酸神经递质方面的应用。所述神经递质影响细胞(如有机体神经系统的细胞)。本专利技术还涉及所述多胺及其盐在治疗哺乳动物兴奋性氨基酸神经递质传递的疾病方面的应用，以及在控制无脊椎动物虫害方面的应用，本专利技术还涉及含有所述多胺及其盐的组合物。本专利技术也涉及制备所述多胺的方法。Jackson，H.等人报道，Agelenopsis aperta蜘蛛毒物含有至少二种影响钙流的毒素(Soc.Neu.Sci.Abstr.121078(1987))。Jackson，H.等人公开了一种毒素(称为AG2)其分子量小于1，000道尔顿，该毒素在广泛范围的组织中似乎具有抑制钙流的作用。此外，Jackson，H.等人还报道了从Agelenopsis aperta中得到的含有分子量约为6，000道尔顿成分的另一毒素(Soc.Neu.Sci.Abstr.12730(1986))。据报道，该毒素可以阻断前突触的传递，并且认为该毒素可阻断与神经递质有关的钙通道。存在于Agelenopsis aperta蜘蛛毒物中的某些多胺在美国专利5，037，846(申请日期1989年4月28日，并转让给该文中的受让人)中已经公开。所述多胺及其药学上适用的盐公开作为细胞中兴奋性氨基酸受体的阻断剂，并且一种所述多胺(B1)也公开作为钙通道的阻断剂。兴奋性氨基酸神经递质拮抗剂类化合物具有多种用途。兴奋性氨基酸神经递质拮抗剂可用于治疗如中风、大脑出血、神经元退化病患(如阿尔茨海默氏疾病和癫癎)，并且尤其可作为精神病治疗药。见Excitatory Amino Acids In Health and Disease，D.Lodge，E.，John Wiley and Sons Ltd.，纽约，NY 1988，其中的内容收编在本申请中作为参考。此外，所述化合物可用于细胞(如神经元细胞)的生理学研究和控制无脊椎动物虫害。谷氨酸是哺乳动物脑中主要的兴奋性神经递质。在过去的数十年中由于谷氨酸受体药理学的发展，因此在这方面取得了显著的令人高兴的进展，并认为需将其分成几个分科。属于外原兴奋剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)选择性作用的谷氨酸受体分科是热门研究课题，因为所述受体在多种神经病病理学(包括中风、癫癎和神经变性疾病，如阿尔茨海默氏疾病)中起作用。当前有二类主要的NMDA受体拮抗剂，它们正积极推动临床应用药物的研究。第一类包括干拢谷氨酸与其受体位置结合的竞争性拮抗剂。该类化合物的特征在于是强极性化合物，如膦酸酯类化合物AP7和AP5。竞争性拮抗剂的强带电荷结构使得它们不能透过血/脑屏障，因此限制了它们治疗上的应用。第二类包括在与NMDA受体复合物有关的离子通道上阻止NMDA受体作用的非竞争性拮抗剂。所述化合物包括MK-801和苯环己哌啶(PCP)。通过上述机理，该类化合物有效的拟精神病药作用是已知药物明显的不利条件。根据由蜘蛛毒物中发现的新的谷氨酸拮抗剂，最近，对第三类拮抗剂进行了详细研究。美国专利申请系列号554，311(申请日期1990年7月17日)和美国专利5，037，846(申请日期1990年7月31日)公开了从Agelenopsis aperta毒物中分离出的对哺乳动物NMDA受体具有有效和特定拮抗作用的芳基胺类结构化合物。从Agelenopsis aperta毒物中分离出的上述芳基胺是由芳族酸与多胺片断通过酰胺键连接在一起的复合结构。在所述结构中，多胺片断中某些胺以N-羟基胺或季铵盐形式官能化。芳基胺的化学结构不同于前述一般的竞争性药物AP5或AP7和非竞争性化合物MK-801。例如，在前述美国专利5，037，846中公开了多胺AGEL416具有下述结构 所述芳基胺类对NMDA拮抗作用的机制也不同于前述竞争性化合物MK-801/PCP类化合物。因此，蜘蛛毒物中的芳基胺提供了一类新的对NMDA受体具有拮抗作用的化合物。揭示关于天然存在的化合物的好处是，现在可以应用除分离/纯化(从Agelenopsis aperta的全部毒物中)以外的方法得到上述化合物，因此可以合成非天然存在的、相同类型的类似化合物。本申请涉及一类下式合成的芳基多胺其中R为五～七元碳环系统或八～十一元碳环系统，或者为由1个或1个以上独立地选自F、Cl、Br、OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、CF3、苯基、氨基、C1～C4烷氨基和二(C1～C4)烷氨基取代基取代的上述任一碳环系统，m为零或1R′为-XNH2;各个n独立地为2～5;X为1～6。本专利技术还涉及下式化合物或其药学上适用的酸加成盐，R-(CH2)m-CO-R′其中R为五～七元碳环系统或八～十一元碳环系统，或者为由1个或1个以上独立地选自F、Cl、Br、OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、CF3、苯基、氨基、C1～C4烷氨基和二(C1～C4)烷氨基取代基取代的上述任一碳环系统，m为零或1， 各个n独立地为2～5;X为零～4;Y和Z各自独立地为1～5;并且X与Y和Z中的较大的总和为1～5。此外，本申请还涉及下式化合物或其药学上适用的酸加成盐，其中R为五～七元碳环系统或八～十一元碳环系统，或者为由1个或1个以上独立地选自F、Cl、Br、OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、CF3、苯基、氨基、C1～C4烷氨基和二(C1～C4)烷氨基取代基取代的上述任一碳环系统，m为零或1， 这里各个a是相同的，并且为2～5;各个b是相同的，并且为2～5;各个n独立地为2～5;X为零～3;各个Y是相同的，并且为零或1;Z为零～3;并且X+Y+Z为零～4。本专利技术的碳环系统可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，芳香族系统是较好的。关于单环系统，苯基是较好的。双环系统可以是稠合或桥环，九～十元的稠合系统是较好的，例如萘基或茚。在上述双环中，萘基是特别好的。较好的R′基团是其中X为4或5，并且各个n独立地为3或4。特别好的R′基团是本专利技术的多胺及其药学上适用的盐是兴奋性氨基酸神经递质的拮抗剂。因此，该类多胺本身可用于拮抗所述兴奋性氨基酸神经递质。本专利技术的多胺也可用于控制无脊椎动物虫害及治疗由兴奋性氨基酸神经递质所传递的哺乳动物疾病和病症。该类多胺也可用作为哺乳动物精神病治疗药物。本专利技术还涉及含有上述多胺的药用组合物、服用上述多胺的方法以及制备该类多胺的方法。制备下式多胺的合成方法见以下反应式A～C。 反应式A 按照反应式A，多胺中间体化合物式Ⅳ由二氨基丁烷开始通过一系列步骤制得。制备反应路线A的中间体化合物式Ⅷ其合适的反应条件见实例5，步骤1-7。反应路线B列示了制备中间体化合物式Ⅸ的方法。制备该中间体合适的反应条件见实例5，步骤8。制备本专利技术的多胺化合物式Ⅻ的方法见反应路线C。偶合中间体化合物式Ⅷ和Ⅸ合适的反应条件以及下步制备式Ⅻ化合物合适的反应条件见实例5，步骤1～11。本专利技术的多胺可逆地拮抗兴奋性氨基酸神经递质，该神经递质可影响本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式化合物的方法，Ｒ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＣＯ－Ｒ↑［１］其中Ｒ为五至七元碳环系统或八至十一元碳环系统，或者为由１个或１个以上独立地选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、ＣＦ↓［３］、苯基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氨基和二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）氨基取代基取代的任一上述碳环系统，ｍ为零或１，Ｒ为－［ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］］↓［ｘ］ＮＨ↓［２］，各个ｎ独立地为２－５，Ｘ为１－６，该方法包括（ａ）在以碳二亚胺为基础的试剂以及形成酰胺键的催化剂存在下，于对反应呈惰性的溶剂中，使式Ｒ化合物与式Ｂｏｃ－ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］［Ｎ（Ｂｏｃ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］］↓［ｘ－１］Ｎ（Ｂｏｃ）Ｈ化合物反应，其中Ｂｏｃ代表叔丁氧基羰基，Ｒ、ｎ和ｘ的定义同上，（ｂ）用有机或无机酸处理，脱去叔丁氧基羰基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：NA萨科曼诺，RA福克曼，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，NPS药物有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]