用于通过拉曼光谱进行透皮体内测量的方法和装置制造方法及图纸

如果拉曼信号源自错误的皮肤深度，则利用透皮拉曼光谱来测量葡萄糖或其他物质浓度可能给出不准确的结果。为了预测在共聚焦检测装置中透皮接收到的、并且具有被期望具有体现位于皮肤表面以下的所述拉曼信号的源点处的葡萄糖或其他皮肤成分的浓度的强度的至少一种成分的拉曼信号光谱，是否准确地体现所述浓度，测量光谱中位于883/4cm‑1和894cm‑1的峰，以确定拉曼信号主要源于角质层内，使得该光谱不太能够准确体现所述浓度，或者拉曼光谱主要源于角质层以下，使得该光谱将更能够准确体现所述浓度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于通过拉曼光谱进行皮肤内存在的葡萄糖或其他拉曼可探测物种的透皮体内测量的方法。所检测的成分可以存在于间质液中。
技术介绍
光谱法是一种利用光获得关于分子尺度信息的方法。该信息可能涉及被测分子的转动、振动和/或电子态以及解离能等。给定分子的转动和/或振动光谱对于该分子来说是特定的。因此，特定转动和/或振动光谱中的分子光谱经常被称为与特定分子有关的“指纹”。因此，涉及被测分子的转动、振动和/或电子态的信息能够被用于分析包括多种未知分子成分的样品，由此获知样品中的分子成分。光谱装置的基础是用于照亮样品的光源，例如激光。从光源发出的光(入射光)将与样品相互作用，经常会引起通过样品透射、出射、反射和/或散射的光的变化。通过收集改变的光并且分析其光谱分布，能够获得关于入射光与分子样品之间的相互作用的信息；因而能够获得关于分子成分的信息。光谱分布通常通过利用分光光度计来测量。分光光度计是通过如下方式进行工作的光学装置：将导入到光学装置中的光束分为不同的频率分量，随后利用例如CCD探测器、CCD阵列、光二极管等来测量这些分量的强度。如果从光进入样品的位置以相反的路径对于光进行收集，那么反映入射光与分子样品之间相互作用的改变光能够被粗略地表征为出射或散射。与通常显示非常窄的谱线的散射光信号相比，出射信号通常具有相对宽的光谱轮廓。一个过程经常对于另一个过程占主导地位，然而两个过程能够并且多数情况下经常同时发生。出射光的强度相比散射光的强度取决于入射光的频率和功率、样品测量点处的入射光强、以及样品中的分子成分等。光的散射可分为弹性或非弹性，并且这些可以通过光谱学上非常窄的信号进行表征。弹性散射被称为瑞利散射，其中不存在频移。因此，瑞利散射具有与入射光相同的频率。非弹性散射最为人所熟知的示例是拉曼散射，其中存在着分子与入射光的光子之间的能量交换。频率，即拉曼散射光的光谱分布不同于入射光，并且唯一反映分子的特定振动能级；因此，它是指纹光谱。这能够用于被测物质的分子成分的识别和/或物质中的特定分子的浓度测定。与例如瑞利散射和荧光相比，拉曼散射是相对弱的过程。因此，当收集拉曼散射光时，期望的是减少来自这些其他过程的贡献。另外，拉曼散射光的强度强烈取决于入射光的频率和强度。如果这些是可变的，如果想要基于取决于所需精度的收集到的拉曼散射光的分析，接收不同样品和/或样品点中关于分子成分分布的可靠信息，那么有必要监视入射光的功率浮动。如果一个样品和/或不同样品点中的分子成分分析是基于发射光谱，同样如此。皮肤包括具有不同特征并且包含不同种类细胞和结构的多个层。已经提出针对利用拉曼光谱来测量皮肤中的葡萄糖或其他成分的各种提议，然而这些提议迄今都未提供如下的系统，该系统保证来自角质层边缘以下的任何给定的单独收集的光信号提供好的测量结果。皮肤表面是由角质层形成的，角质层主要包括角质化、死亡的、平整的皮肤细胞并且厚度在个体之间以及身体的区域之间变化。在角质层内部诸如葡萄糖的成分的含量与角质层以下的间质液不平衡。通常，期望的是在指尖上进行透皮测量，因为这样能够容易将指尖放入合适装置的光路中。然而，在该区域中，角质层厚度的个体变化相对要大。因此，在身体的大部分区域，角质层的厚度为10-15μm，然而在手掌和脚底可能不只10倍厚。指纹图案也在指尖的表面上提供了角质层厚度的变化。WO2011/083111描述了用于葡萄糖透皮测量的基于拉曼光谱仪的装置，该装置被设置为从皮肤表面以下60到400μm的深度获得拉曼信号，通常通过将入射光聚焦到200-300μm范围的深度。发现这样做大致令人满意，然而对于测量点处的角质层太厚的临时受试者失败。Caspers等人于2003年七月在《BiophysicalJournal》(生物物理杂志)的第85卷描述了声称对于测量葡萄糖有用的体内共聚焦拉曼光谱方法和装置。然而，它不包含在葡萄糖测量中应当从何种深度收集拉曼散射的指示，从其教导可推断出的强烈暗示是，实际上该装置并未针对该目的进行尝试。WO2008/052221描述了用于相干拉曼散射光谱的方法和装置，该方法和装置将光穿过诸如皮肤和组织的样品表面到达样品的聚焦平面，从而测量例如葡萄糖。然而，没有针对聚焦平面选择特定深度的重要性或者特定深度应当位于何处的教导。实际上，具体确定的是，利用上述装置，当测试物浓度恒定时，由于皮肤温度和水合作用的影响，被测信号中出现变化。未呈现出如下的建议：通过仔细选择进行测试的深度能够避免这样的影响。WO97/36540描述了利用拉曼光谱对于例如葡萄糖的浓度的确定，以及人工神经网络识别器。然而，拉曼信号不是选择地从特定的深度获得，而讨论的是需要针对源于渗入到深度>500μm的信号的非线性进行补偿。WO00/02479公开了通过共聚焦拉曼光谱仪对于眼部前房的眼房水的非侵入式葡萄糖测量。自然地，没有关于在皮肤的哪个深度进行光学测量的教导。WO2009/149266再次参考了ErmakovIV,ErmakovaMR,McClaneRW,GellermannW.OptLett(光学快报).2001年8月1日；26(15):1179-81,ResonanceRamandetectionofcarotenoidantioxidantsinlivinghumantissues(人体组织中的类胡萝卜素抗氧化物的共振拉曼检测)，该文献说明了利用共振拉曼散射作为新型非侵入式光学技术来测量健康志愿者的人体组织中的类胡萝卜素抗氧化物。利用蓝绿激光激发，据称获得重叠在荧光背景之上的清晰可辨的类胡萝卜素拉曼光谱。Chaiken等人(NoninvasivebloodanalysisbytissuemodulatedNIRRamanspectroscopy(通过组织调制的近红外拉曼光谱进行非侵入式血液分析),J.Chaiken等,Proc.ofSPIEopticalEng.,2001,第4368卷,134-145页)在多个个体中获得基于拉曼的测量与手指血葡萄糖测量之间的相关系数仅为0.63，然而对于单个个体能够获得相关系数0.9。Chaiken等人所利用的装置包括准直激发光束，因此他们自然未公开任何光学聚焦深度。本专利技术现在提供一种方法，该方法用于确定在透皮操作的共聚焦探测装置中所接收到的拉曼信号的源位于角质层内还是角质层以下，该方法包括分析述信号从而将源于第一皮肤成分的拉曼信号与源于第二皮肤成分的拉曼信号的相对强度比较，其中所述相对强度指示拉曼信号源于角质层内还是角质层以下。可替换地说明，本专利技术提供一种方法，该方法用于进行如下的预测：对于在共聚焦检测装置中透皮接收到的、并且具有至少一种成分的拉曼信号光谱，其中的至少一种成分被期望具有体现着皮肤表面以下所述拉曼信号的源点处的皮肤成分浓度的强度，该方法用于预测所述拉曼信号光谱是否准确体现所述浓度，该方法包括分析与除了待测量其浓度的皮肤成分之外的皮肤成分相关的所述光谱的特征，由此确定拉曼信号主要源于角质层内，所以该光谱不太可能准确地体现所述浓度，或者拉曼光谱主要源于角质层以下，所以该光谱将更可能准确地体现所述浓度。下面所描述的优选特征适用于本专利技术的这些方面中的任一种。优选地，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预测的方法，该方法用于预测在共聚焦检测装置中透皮接收到的、并且具有被期望具有体现位于皮肤表面以下的所述拉曼信号的源点处的皮肤成分的浓度的强度的至少一种成分的拉曼信号光谱是否准确地体现所述浓度，该方法包括分析与除了待测量其浓度的皮肤成分之外的皮肤成分相关的所述光谱的特征，由此确定拉曼信号是主要源于角质层内，使得所述光谱不太能够准确体现所述浓度，还是拉曼信号主要源于角质层以下，使得所述光谱将更能够准确体现所述浓度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.04 GB 1415671.51.一种用于预测的方法，该方法用于预测在共聚焦检测装置中透皮接收到的、并且具有被期望具有体现位于皮肤表面以下的所述拉曼信号的源点处的皮肤成分的浓度的强度的至少一种成分的拉曼信号光谱是否准确地体现所述浓度，该方法包括分析与除了待测量其浓度的皮肤成分之外的皮肤成分相关的所述光谱的特征，由此确定拉曼信号是主要源于角质层内，使得所述光谱不太能够准确体现所述浓度，还是拉曼信号主要源于角质层以下，使得所述光谱将更能够准确体现所述浓度。2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括对于所述信号进行分析，从而比较源于第一皮肤成分的拉曼信号与源于第二皮肤组成的拉曼信号的相对强度，其中所述相对强度指示所述拉曼信号主要源于角质层内还是主要源于角质层以下。3.根据权利要求2所述的方法，所述第一皮肤成分产生拉曼光谱中位于883-884cm-1的峰。4.根据权利要求2所述的方法，所述第二皮肤成分产生拉曼光谱中位于893-896cm-1的峰。5.根据权利要求2到4中的任一项所述的方法，其中所述第一皮肤成分是I型胶原蛋白。6.根据权利要求2到5中的任一项所述的方法，其中所述第二皮肤成分是DNA，并且各个信号由其磷酸二酯键产生。7.根据权利要求2所述的方法，其中所述第一皮肤成分产生拉曼光谱中位于883-884cm-1的第一峰，并且其中所述第二皮肤成分产生拉曼光谱中位于893-896cm-1的第二峰。8.根据权利要求7所述的方法，还包括如下步骤：比较所述第一峰和第二峰的强度，并且如果所述第一峰的大小除以所述第二峰的大小大于所选择的值R，则生成指示所述信号来自角质层以下的输出。9.根据权利要求8所述的方法，其中R被选择为0.75。10.根据权利要求8所述的方法，其中R被选择为0.95。11.根据权利要求8所述的方法，其中R被选择为1.0。12.根据权利要求2到11中的任一项所述的方法，其中如果源于第一皮肤成分的拉曼信号与源于第二皮肤成分的拉曼信号的相对强度的比较指示所述拉曼信号主要来自所述角质层以下，所述方法进一步包括，确定光谱中与角质层中存在的皮肤成分相关联的其他峰的大小是否超过比相似光谱的统计有效的样品中的峰的大小的平均值要大的y标准差，正的确定指示拉曼信号并不都主要源于角质层以下的概率，其中y是从0.5到2范围内的预先选择的值。13.根据前述任一项权利要求所述的方法，进一步包括响应于发现所述拉曼信号主要源于所述角质层内，调整所述透皮操作的共聚焦探测装置，所述调整改变所述拉曼信号的源的深度，以便确定该深度不再处于角质层内。14.根据权利要求13所述的方法，所述透皮操作的共聚焦探测装置还包括具有焦距的物镜，并且所述改变拉曼信号的源的深度的方法包括通过替换所述物镜或者调整所述物镜来改变所述物镜的焦距。15.根据权利要求14所述的方法，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯特凡·奥弗森·班克，
申请(专利权)人：RSP系统公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK