用于通过拉曼光谱进行无创伤性活体测量的设备制造技术

本发明专利技术涉及用于通过拉曼光谱进行无创伤性活体测量的设备。使用拉曼光谱以下述方式进行活体血糖浓度测量，即在检测器(229)处接收从皮肤表面以下200‑300μm深度(218)处的测量位置(217)的皮肤间隙液中的分析物散射的光，以提供个体对象之间准确校准的改进保持力以及校准的改进可移植性。

Equipment for noninvasive in vivo measurement by Raman spectroscopy

The present invention relates to a device for noninvasive in vivo measurement by Raman spectroscopy. Raman spectroscopy was used to measure blood glucose concentration in vivo by receiving light scattered from the analyte in the skin interstitial fluid at the measuring position (217) at the depth of 200 300 um below the skin surface (218) at the detector (229) to provide improved retention and portability for accurate calibration between individual objects.

【技术实现步骤摘要】
用于通过拉曼光谱进行无创伤性活体测量的设备本申请为于2012年7月6日提交、申请号为201180005627.0、专利技术名称为“用于通过拉曼光谱进行无创伤性活体测量的设备”的中国专利申请的分案申请。所述母案申请的国际申请日为2011年1月4日，国际申请号为PCT/EP2011/050059。
本专利技术涉及一种用于通过存在于皮肤间隙液中的葡萄糖的拉曼光谱进行无创伤性活体测量的设备。
技术介绍
光谱学是一种通过使用光在分子水平获取信息的方法。该信息可涉及探测到的分子的旋转、振动和/或电子状态，以及离解能及其他。对于给定分子，该分子的旋转和/或振动光谱是特定的。因此，分子光谱，特别是其旋转和/或振动光谱，经常被称为与特定分子相关的“指纹”。因此关于分子的旋转、振动和/或电子状态的信息可用于分析包括多种未知分子成分的样本，由此获得关于该样本中分子成分的认知。光谱设置的基础是光源，例如激光，其用于照射样本。来自该光源的光(入射光)将与样本互相作用，并经常导致穿过该样本、由该样本发出、反射和/或散射的光的变化。通过收集变化的光并分析其光谱分布，可获取关于入射光与分子样本之间的互相作用的信息；因而可获取有关分子成分的信息。光谱分布通常通过使用光谱仪来测量。光谱仪是一种光学设备，其通过将引导到所述光学设备的光束分离成不同频率成分，并随后通过使用诸如CCD检测器、CCD阵列、光电二极管等测量这些成分的强度来进行工作。反映入射光和分子样本之间的相互作用的变化光可概略地表现为发射或散射。发射信号具有比散射光信号相对宽的光谱轮廓，散射光信号通常显示为很窄的光谱线。一种过程通常主导另一种过程，但两个过程可以并且大多会同时出现。发射光强度与散射光强度的比值取决于入射光的频率以及能量、入射光在样本中的测量点处的强度、以及样本中的分子成分等。散射光可分类为弹性的或非弹性的，并且表现为光谱上非常窄的信号。弹性散射被称为瑞利散射，其中没有频移。因此瑞利散射具有与入射光相同的频率。最常见的已知非弹性散射的范例是拉曼散射，其中在分子和入射光的光子之间存在能量的内部交换。频率，即拉曼散射光的光谱分布，会与入射光的频率不同并且唯一地反映分子的特定振动水平；因而它是指纹光谱。这可用于识别所探测的物质中的分子成分和/或物质中特定分子的浓度。相比例如瑞利散射及荧光，拉曼散射是相对弱的过程。因而当收集拉曼散射光时，需要减少这些其他过程的影响。另外，拉曼散射光的强度很大程度上取决于入射光的频率及强度。如果这些是可变的，并且如果取决于所需的准确度想要基于对所收集的拉曼散射光的分析，来接收关于不同样本和/或样本点中分子成分分布的可靠信息，则必须监控入射光中的能量波动。如果样本和/或不同样本点中分子成分的分析是基于发射光谱的，则同样如此。皮肤包括具有不同特征并包含不同种类的细胞和结构的多个层。已经做出了使用拉曼光谱测量皮肤或身体其他部位中葡萄糖的各种方案，但是目前这些方案中没有一个提供一种能够在大多数候选对象上使用的系统而无需调节以适合特定个体且无需针对该个体进行校准。因此能够通过诸如化学分析的其他手段相对于在一个个体或一群个体上所进行的血糖浓度的测量来校准仪器，并当该仪器用于其他个体而不是包含在该校准中的某个或某些个体时应用该相同的校准。我们现在已经意识到实现这样结果的关键在于保证收集用于测量的拉曼散射光起源于皮肤内特定深度处或接近皮肤的特定深度。Caspers等在《生物物理学杂志》2003年7月第85卷中描述了活体共焦拉曼光谱方法以及据称用于测量葡萄糖的设备。然而它没有包含关于在葡萄糖测量中应该收集的拉曼散射的深度的任何指导，并且从教导中可推论出一种明确的结论，就是该设备实际上没有尝试该目的。WO2008/052221描述了一种相干拉曼光谱的方法和设备，其使光透射穿过诸如皮肤和组织的样本表面到达样本内的焦平面以用于测量例如葡萄糖。然而，没有提出选择针对该焦平面的特定深度或焦平面应该位于何处的重要性的任何教导。当然，明确认定的是，使用所描述的设备，当分析物浓度恒定时，由于皮肤温度和湿度的影响，造成检测信号发生变化。没有提出能够通过仔细选择进行测量的深度来避免该影响的任何建议。WO97/36540描述了使用拉曼光谱和人工神经网络识别器进行例如葡萄糖浓度的确定。然而，没有从特定深度选择性地获得拉曼信号，并讨论了需要补偿由信号穿透到>500μm深度所引起的非线性。WO00/02479披露了一种通过眼睛前室的水状体的共焦拉曼光谱进行无创伤性葡萄糖测量的方法和设备。自然地，没有在皮肤中某一深度进行最佳测量的任何教导。WO2009/149266回顾了ErmakovIV、ErmakovaMR、McClaneRW、GellermannW等人在2001年8月1日发表在光学快报第26卷第15期的第1179-1181页中的《人活体组织中类胡萝卜素抗氧化剂的共振拉曼检测》(“ResonanceRamandetectionofcarotenoidantioxidantsinlivinghumantissues”；OptLett.2001.8.1；26(15):1179-81)，其描述了使用共振拉曼散射作为一种新的无创伤性光学技术来测量健康志愿者的人活体组织中类胡萝卜素抗氧化剂。通过使用蓝-绿激光激励，据称获得了在荧光背景上重叠的清晰可分辨的类胡萝卜素拉曼光谱。Chaiken等(通过组织调制NIR拉曼光谱进行无创伤性血液分析，“NoninvasivebloodanalysisbytissuemodulatedNIRRamanspectroscopy”，J.Chaiken等人，Proc.ofSPIEopticalEng.2001年第4368卷第134-145页)获得了在多个个体上基于拉曼测量和手指针刺血糖测量之间仅0.63的相关度，但能够在单个个体上获得0.90的相关度。Chaiken等人利用的装置包括校对的激发光束并因此自然地没有披露任何最佳焦点深度。
技术实现思路
本专利技术现提供了一种用于通过存在于对象皮肤间隙液中的葡萄糖的拉曼光谱进行无创伤性活体测量的设备，其包括光源、限定从所述光源至测量位置的光路的光学元件、光检测单元、限定从所述测量位置至所述光检测单元用于拉曼散射光的返回路径的光学元件、以及具有远侧表面的皮肤连接构件，该远侧表面用于限定在使用中关于所述皮肤的表面来限定返回路径的所述光学组件的位置，并且其中限定用于拉曼散射光返回路径的所述光学元件选择性地将从所述测量位置附近散射的光发射至所述光检测单元，以使得光检测单元接收的至少50％的拉曼散射光起源于皮肤连接构件的所述远侧表面以下60至400μm的深度。该设备可以包括用于基于所述拉曼散射光的分析来计算间隙液或血液中葡萄糖浓度的装置。拉曼光谱可通过应用受过训练的统计模型进行分析，所述统计模型将峰值强度和葡萄糖浓度关联。这可以使用偏最小二乘回归(PLS)执行，其在如下已知的参考文献中更加详细地描述，即M.A.Arnold的《具有变化血糖水平的老鼠皮肤组织的活体近红外光谱》(“InVivoNear-InfraredSpectroscopyofRatSkinTissuewithVaryingBloodGlucoseLe本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于通过受试者血液内的分析物水平或者温度或者温度变化的拉曼光谱进行无创伤性活体测量的设备，其包括光源、限定从所述光源至测量位置的光路的光学元件、光检测单元、限定从所述测量位置至所述光检测单元的拉曼散射光的返回路径的光学元件、以及具有远侧表面的皮肤连接构件，该远侧表面用于限定在使用中限定关于所述皮肤的表面的返回路径的所述光学元件的位置，并且其中用于限定拉曼散射光的返回路径的所述光学元件选择性地将从所述测量位置附近散射的光透射至所述光检测单元，以使得在光检测单元处接收的至少50％的拉曼散射光来源于皮肤连接构件的所述远侧表面以下60至400μm的深度；其中在光检测单元处接收的少于25％的拉曼散射光来源于在皮肤连接构件的所述远侧表面下小于100μm的深度。

【技术特征摘要】
2010.01.07 GB 1000179.01.一种用于通过受试者血液内的分析物水平或者温度或者温度变化的拉曼光谱进行无创伤性活体测量的设备，其包括光源、限定从所述光源至测量位置的光路的光学元件、光检测单元、限定从所述测量位置至所述光检测单元的拉曼散射光的返回路径的光学元件、以及具有远侧表面的皮肤连接构件，该远侧表面用于限定在使用中限定关于所述皮肤的表面的返回路径的所述光学元件的位置，并且其中用于限定拉曼散射光的返回路径的所述光学元件选择性地将从所述测量位置附近散射的光透射至所述光检测单元，以使得在光检测单元处接收的至少50％的拉曼散射光来源于皮肤连接构件的所述远侧表面以下60至400μm的深度；其中在光检测单元处接收的少于25％的拉曼散射光来源于在皮肤连接构件的所述远侧表面下小于100μm的深度。2.根据权利要求1所述的设备，其中所述拉曼散射光的百分比至少为55％。3.根据权利要求1或2所述的设备，其中在光检测单元处接收的至少90％的拉曼散射光来源于在皮肤连接构件的所述远侧表面下小于600μm的深度。4.根据权利要求1所述的设备，其中在光检测单元处接收的至少15％的拉曼散射光来源于在皮肤连接构件的所述远侧表面下200至300μm的深度。5.根据权利要求1所述的设备，其中限定从所述光源到皮肤表面下测量位置的光路的所述光学元件将从所述光源发射的光聚焦到位于皮肤表面以下50至400μm的深度。6.根据权利要求5所述的设备，其中所述深度定位在皮肤表面以下200至300μm。7.根据权利要求1所述的设备，其中所述光源是发射830nm波长的实质上单色光源。8.根据权利要求1所述的设备，包括应用至皮肤的手持机，所述手持机包括使用中限定所述测量位置的元件，以及将所述手持机连接至所述光源并连接至处理单元的一个或多个光纤，所述处理单元包括用于分析从所述光检测单元接收的信号并由此提供所述测量的电子电路。9.根据权利要求1所述的设备，其中所述测量位置的皮肤连接构件远侧的位置是可调节的，并能够如权利要求1所限定的那样进行调节。10.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫滕·亨内贝里，斯特凡·奥弗森·班克，安德斯·韦伯，
申请(专利权)人：RSP系统公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK