双氨基化膦酸酯前药制造技术

式（ＩＡ）的ＦＢＰａｓｅ抑制剂的新的双氨基化膦酸酯前药及其在治疗糖尿病及其它与升高的血糖有关的症状中的用途。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的前药、它们的制备、它们口服提供果糖-1，6-二-磷酸酶抑制剂(FBPase)的用途和它们在治疗糖尿病和其中抑制糖原异生、控制血糖水平、减少糖原贮积或降低胰岛素水平是有益的其它疾病中的用途。
技术介绍
在生理pH下给予的有机化合物经常呈现有限的口服生物利用度、细胞穿透性和组织分布(例如中枢神经系统)。这些性质归因于离子型化合物无法经被动扩散穿透细胞膜。避开这个问题的一个策略就是制备亲脂性前药，它能够穿透细胞膜并随后经历转化产生带电荷的化合物。所述转化是由于化学不稳定性或酶催化反应而发生的。对于膦酸而言，介绍了大量的各种结构的前药(Freeman和Ross，Progress in Medicinal Chemistry 34112-147(1997))。最常用的前药类型是酰氧基烷基酯，它最初用作羧酸的前药策略，然后在1983年由Farquhar等(J.Pharm.Sci.72324(1983))应用于磷酸酯。随后，酰氧基烷基酯用于传递膦酸透过细胞膜且增强口服生物利用度。也报道酰氧基烷基酯策略的一个相近的变体即烷氧基羰基氧基烷基酯增强口服生物利用度。其它类型的膦酸酯前药取得很小的成功。在一些情况下，据报道芳基酯特别是苯基酯可增强口服生物利用度(DeLambert等，J.Med.Chem.37498(1994))。包含磷酸酯邻位羧酸酯的苯基酯也已被描述(Khamnei和Torrence，J.Med.Chem.394109-4115(1996))。据报道苄基酯产生母体膦酸。在一些情况下，使用邻位或对位取代基能够加速水解。通过酶例如酯酶、氧化酶等的作用，具有酰化苯酚或烷基化苯酚的苄基类似物能够产生酚化合物，该酚化合物依次经历苄基C-O键的裂解产生磷酸和醌甲基化物中间体。Mitchell等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 2345(1992)，Brook等，WO 91/19721描述了这类前药的实例。已描述其它的包括含有羧酸酯的连接苄基亚甲基的基团的苄基前药(Glazier等，WO 91/19721)。据报道含硫前药对细胞内传递膦酸酯药物是有用的。这些前酯包含乙硫基，其中硫羟基团或用酰基酯化或与另一个硫羟基团结合形成二硫化物。二硫化物脱酯或还原产生游离的硫代中间体，其随后裂解为磷酸和环硫化物(Puech等，Antiviral Res.，22155-174(1993)；Benzaria等，J.Med Chem.394958(1996))。也将环状膦酸酯描述为含磷化合物的前药。也已知一些氨基磷酸酯为膦酸酯的前药，但它们已显示出不佳的口服生物利用度。在一些情况下，氨基磷酸酯在酸性条件下是非常不稳定的，这被报道为对它们不佳的口服生物利用度的有力的解释(J.Med.Chem.371857-1864(1994))。类似地，对PMEA类似物的双氨基化物(bisamidate)不佳的口服生物利用度被报道(J.Med.Chem.381372-1379(1995))。另一个PMEA前药由单甘氨酸酯氨基化物和苯基酯组成(WO 95/07920)。尽管报道多种磷酸前药策略达到了磷酸的高的细胞内传递，但已知很少有策略可导致良好的口服生物利用度。在一些情况下，前药对胃肠道环境(低pH，酯酶活性)不稳定。在其它情况下，前药过于稳定且因此难于在体内转化为母体药物。WO 98/39344、WO 98/39343、WO 98/139342和WO 00/14095描述了抑制果糖-1，6-二磷酸酶的包含磷酸和酯的化合物。在本说明书的上下文中引用的出版物和参考文献的整体公开内容通过引用结合到本文中且不被认为是先有技术。专利技术概述本专利技术涉及为有效的FBPase抑制剂的新的双氨基化膦酸酯(bisamidate phosphonates)。一方面，这些化合物与相应的膦酸相比较具有优良的口服生物利用度。另一方面，本专利技术涉及这些化合物的体外和体内FBPase抑制活性。本专利技术另一方面涉及这些FBPase抑制剂作为治疗或预防应答于抑制糖原异生的疾病的方法的临床用途和在应答于降低的血糖水平的疾病中的用途。另一方面，所述化合物在治疗或预防过度糖原贮积疾病和例如包括动脉粥样硬化、心肌局部缺血损伤在内的心血管疾病以及例如代谢疾病如高胆固醇血症、由血胰岛素过多和高血糖加重的高脂血症中也是有效的。本专利技术也包括作为在以下式I、X和XI中所定义的新的化合物和使用它们的方法。式I、X和XI化合物的标准盐和前药也包括在本专利技术的范围内。 因为这些化合物可具有不对称中心，本专利技术不仅涉及这些化合物的外消旋混合物，而且涉及各立体异构体。本专利技术也包括式I、X和XI化合物的药学上可接受的和/或有效的盐，包括酸加成盐。本专利技术也包括式I、X和XI化合物的标准前药。专利技术详述定义按照本专利技术及在此使用的那样，除非另外清楚地阐述，用下面的含义来定义以下术语。在此式I和XI中使用的X、X”、X2和X3基团的命名描述连接于膦酸酯的基团并用连接杂芳环的基团结尾。例如，当X为烷基氨基时，以下结构打算为(杂芳环)-NR-alk-P(O)(NR15R16)(NR18-(CR12R13)n-(C(O)-R14)同样，用这样的方式描述杂芳族环的A、B、C、D、E、A”、B”、C”、D”、E”、A2、L2、E2、J2、A3、L3、E3和J3基团和其它的取代基以至于术语用连接杂芳族环的基团结尾。通常，命名取代基以至于术语用连接点上的基团结尾。术语前或术语后的连字符指明连接点。例如，“-烷基-”指的是二价烷基或亚烷基。术语“芳基”指的是具有5-14个环原子和至少一个具有共轭π电子系统的环的芳基并包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基，所有这些基团可任选取代。适宜的芳基包括苯基和呋喃-2，5-二基。碳环芳基为其中芳族环上的环原子是碳原子的基团。碳环芳基包括单环碳环芳基和多环或稠合化合物，例如任选取代的萘基。杂环芳基或杂芳基为具有1-4个杂原子作为芳族环的环原子且其余的环原子是碳原子的基团。适宜的杂原子包括氧、硫、氮和硒。适宜的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，所有杂芳基可任选被取代。术语“成环”或“成环的”指的是在原有的芳基或杂芳基上形成另外的环状部分。它是一种在芳基或杂芳基上任选取代的形式。新形成的环可为碳环或杂环，饱和或不饱和的，且包含2-9个新的原子，其中0-3个可为选自N、O和S的杂原子。成环可掺入作为新形成的环的一部分的来自X基团的原子。例如，短语“L2和E2一起形成成环的环状基团”包括 术语“联芳基”表示包含多于一个芳族环的芳基，包括稠合环系统和用其它的芳基取代的芳基。这样的基团可任选取代。适宜的联芳基包括萘基和联苯基。术语“脂环”意指兼有脂族和环状化合物性质的化合物。这样的环状化合物包括(但不限于)芳族、环烷基和桥接环烷基化合物。环状化合物包括杂环。环己烯基乙基和环己基乙基为适宜的脂环基团。这样的基团可任选取代。术语“任选取代的”或“取代的”包括由1-4个独立选自以下的取代基取代的基团，包括低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级脂环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂环烷基、杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式ⅠＡ化合物及其药学上可接受的盐：Ｍ－＊－＊－（ＣＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］）↓［ｎ］－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［１４］ （ⅠＡ）其中，式ⅠＡ化合物在体内或体外可转化成为果糖－１，６－二磷酸酶抑制剂的Ｍ－ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］，和ｎ为１ －３的整数；Ｒ↑［２］选自－Ｒ↑［３］和－Ｈ；Ｒ↑［３］选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；每个Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］独立选自Ｈ、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有基团可任选取代，或Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］经２－６个任选包含 １－２个选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子的原子连接在一起，形成环状基团；每个Ｒ↑［１４］独立选自－ＯＲ↑［１７］、－Ｎ（Ｒ↑［１７］）↓［２］、－ＮＨＲ↑［１７］、－ＮＲ↑［２］ＯＲ↑［１９］和－ＳＲ↑［１７］；Ｒ↑［１５］选自－Ｈ、低级烷基 、低级芳基、低级芳烷基，或与Ｒ↑［１６］经２－６个任选包含１个选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子的原子连接在一起；Ｒ↑［１６］选自－（ＣＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］）↓［ｎ］－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［１４］、－Ｈ、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与Ｒ↑［１５ ］经２－６个任选包含１个选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子的原子连接在一起；每个Ｒ↑［１７］独立选自低级烷基、低级芳烷基和低级芳烷基，所有基团可任选取代，或Ｎ上的Ｒ↑［１７］和Ｒ↑［１７］经２－６个任选包含１个选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子的原子连接在一起 ；Ｒ↑［１８］独立选自Ｈ、低级烷基、芳基、芳烷基，或与Ｒ↑［１２］经１－４个碳原子连接在一起，形成环状基团；每个Ｒ↑［１９］独立选自－Ｈ、低级烷基、低级芳基、低级脂环基、低级芳烷基和ＣＯＲ↑［３］。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T蒋，SR卡斯布哈特拉，KR雷迪，
申请(专利权)人：症变治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]