3-羟基丁醛衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及对作为药品等的中间体有用的３－羟基丁醛衍生物、特别是光学活性的３－羟基丁醛衍生物的制备方法。本发明专利技术方法的特征在于，把３－羟基丁酸酯衍生物用还原反应转化为醇衍生物，接着通过使用硝酰化合物和共氧化剂进行氧化反应而导出目标醛衍生物。按照本发明专利技术可以通过不需要超低温条件下进行反应的简便方法来制备高质量（醇衍生物含量低）的３－羟基丁醛衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对作为药品等的中间体有用的3-羟基丁醛衍生物、特别是光 学活性的。
技术介绍
3-羟基丁醛衍生物、特别是光学活性(3i )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醛 是作为药品等的中间体有用的化合物。对于它们的制备方法，已知的有如下 的方法(1)在-s(TC条件下，把光学活性p/ )-曱基(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁酸酯用氢化二异丁基铝还原的方法(专利文献1);("在々8。C条件下，把光学活性(3i )-曱基(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁 酸酯用氢化二异丁基铝还原的方法(非专利文献1);(3) 在-4(TC至室温条件下，把光学活性(3/ )-甲基(叔丁基二曱基曱硅烷氧 基)丁酸酯用含有氢化二(2-曱氧乙氧基)铝钠和胺类的还原剂还原的方法(专 利文献2);(4) 在室温条件下，把光学活性(3i )-曱基(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁 酸酯用氢化二异丁基铝还原为醇衍生物后，在-78°C的条件下通过斯韦恩(Swern )氧化进行制备的方法(非专利文献2);(5) 用氧化铬把3-曱基(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁醇氧化来制备的方法 (非专利文献3)。上述方法(l)、 (2)是用还原剂把酯衍生物变换为醛衍生物，为了抑制目 标醛衍生物进一步还原为副产物醇衍生物，需要把温度严格控制在超低温 下。然而，在工业规模生产中，由于需要超低温装置之类特殊设备，因此， 这些方法很难说是通用的制备方法。另一方面，方法(3)由于改善了还原剂虽然可以在室温条件下实施，l，旦目 标醛衍生物进一步还原为醇衍生物的副反应较多，因此存在改善目标产物的品质的问题。还有，作为还原剂使用的氢化二(2-曱氧乙氧基)铝钠的价格贵，因此，从经济角度看，把本方法用在工业上生产光学活性(3W)-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醛时仍有需要改善之处。方法(4)是用还原反应变换为醇衍生物之后再用氧化反应来制备目标醛 衍生物的方法。因此，成为在上述(l)、 (2)、("中的问题的以醇书1"生物为氧 化反应的原料，虽然其含量容易控制，但氧化反应的条件需要-78。C这样的 超低温条件。进而，氧化剂使用的是价贵且是腐蚀性物质的草酰氯，在反应 中，副产生恶臭的二曱基硫醚，加上设备方面的问题，因此从安全和环境两 方面来说，4艮难是通用的方法。方法(5)使用了氧化铬为氧化剂，因此在工业规模生产中，就环境而言， 很难说是通用的制备方法。综上所述，目前的方法，或者需要超低温条件或在工业生产中存在问题， 或者在避免超低温条件时醇衍生物含量高而使目标物的品质下降等，因此还 没有确立起避免超低温条件的、适合于工业化且得到醇衍生物含量低的目标 物的制备方法。专利文献l:特开昭63-233989专利文献2:特开平2-290887非专利文献l:美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)， 1990， 112: 7079~7081 非专利文献2: Helvetica Chimica Acta, 1989， 72:165 171 非专利文献3: Helvetica Chimica Acta， 1981, 64:1467专利技术的内容 专利技术要解决的课题本专利技术提供了在制备对作为药品等的中间体有用的3-羟基丁醛衍生物、 特别是光学活性的3-羟基丁醛衍生物的方法中避免了超低温条件且醇衍生 物含量低的目标物的通用制备方法。解决问题的方法本专利技术人等对上述问题进行了深入探讨的结果发现在室温条件下用 硼氢化钠与氯化铝等进行还原反应，把3-羟基丁酸酯衍生物转换成醇衍生物 之后，在冰冷温度条件下，用例如4-羟基-2,2,6,6-四曱基哌啶-l-氧自由基(才 《v( oxyl))等硝酰化合物与次氯酸钠水溶液等共氧化剂进行氧化反应而导入目标醛衍生物，至此，完成了避免(例如-60。C以下的)超低温条件且得到醇衍生物含量低的目标物的光学活性。即，本专利技术涉及一种，该方法在制备用通式(l)(式中，R'为氬或轻基的保护基)表示的3-羟基丁酪衍生物时，是用还原剂把 以通式(2)(式中，W与上述相同，R"为取代或未取代的碳原子数1至20的烷基、取代 或未取代的碳原子数7至20的芳烷基或取代或未取代的碳原子数6至20的 芳基)表示的3-羟基丁酸酯衍生物还原，得到了以通式(3) 丄a (3)(式中的R'与上述相同)表示的3-羟基丁醇衍生物之后，用通式(4) O(式中的W表示氢、取代或未取代的碳原子数1至20的烷基、取代或未取代 的碳原子数7至20的芳烷基、取代或未取代的碳原子数6至20的芳基、羟 基、取代或未取代的碳原子数1至10的烷氧基、取代或未取代的碳原子数1 至10的酰基或取代或未取代的氨基)表示的硝酰化合物与共氧化剂一起把得 到的3-羟基丁醇衍生物氧化。专利技术的效果按照本专利技术，可以提供一种避免了超低温条件的通用的制备方法、且可 以制备高品质(醇衍生物含量低)的3-羟基丁醛衍生物。具体实施方式下面进一步对本专利技术加以说明。本专利技术中，制备的3-羟基丁醛衍生物是以通式(l)表示的化合物。 在所述式(l)中，R'为氢或羟基的保护基。这里，对于所述的羟基的保 护基尽管并没有特别的限制，但具体列举的有，曱硅烷基类保护基、醚类保 护基、缩醛类保护基或酯类保护基。所谓曱硅烷基类保护基是指可形成以保护羟基为目的的曱硅烷氧键的 基团，列举的有三曱基曱硅烷基、三乙基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基、 叔丁基二苯基曱硅烷基等。所谓醚类保护基是指可形成以保护羟基为目的的醚键的基团，列举的有 曱基、乙基、叔丁基、辛基、烯丙基、苄基、对曱氧曱基、芴基、三苯曱基、二苯曱基等。所谓缩醛类保护基是表示可形成以保护鞋基为目的的缩醛键的基团，列 举的有，例如，曱氧乙基、乙氧乙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基等。还有，所谓酯类保护基是表示可形成以保护羟基为目的的酯键的基团， 列举有乙酰基、丙酰基、异丙酰基、三曱基乙酰基、苯曱酰基、三氟乙酰基、 三氯乙酰基等。其中，作为RW尤选的是氢、曱硅烷基类保护基、缩酪类保护基、酯类 保护基，更优选的是曱硅烷基类保护基、缩醛类保护基、酯类保护基。在曱 硅烷基类保护基中，进一步优选的是叔丁基二曱基曱硅烷基，缩醛类保护基 中进一步优选的是四氢吡喃基，酯类保护基中进一步优选的是三曱基乙酰 基。特别是，优选曱硅烷基类保护基，其中的叔丁基二曱基曱硅烷基为特别 优选。其次，作为本专利技术的起始原料使用的3-羟基丁酸酯衍生物是以通式(2)<formula>formula see original document page 9</formula>表示的化合物，所述式(2)中的Ri是与前面所述的相同。R"表示取代或未取代的碳原子数1至20的烷基、取代或未取代的碳原 子数7至20的芳烷基或取代或未取代的碳原子数6至20的芳基。所述烷基、 芳烷基和芳基可以是没有取代基的，也可以是有取代基的。所述取代基可以 列举的是，氨基、羟基、苯基、芳基、烷酰基(7A力乂 4乂H;alkanoy1))、 链烯基、炔基、烷氧基、硝基、卣原子等。对于取代或未取代的碳原子数1至20的烷基，并没有特别的限制，可 以是，例如，曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基等直链烷基，或者还可 以是异丙基、异丁基、叔丁基、新戊基、叔戊基等支化烷基。对于取代或未 取代的碳原子数7至20本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种３－羟基丁醛衍生物的制备方法，该方法是制备以通式（１）［化学式１］＊＊＊（１）（式中，Ｒ↑［１］表示氢或羟基的保护基团）表示的３－羟基丁醛衍生物的方法，其中，使用还原剂把通式（２）［化学式２］＊＊＊（２）（式中，Ｒ↑［１］与上述相同，Ｒ↑［２］为取代或未取代的碳原子数１至２０的烷基、取代或未取代的碳原子数７至２０的芳烷基或取代或未取代的碳原子数６至２０的芳基）表示的３－羟基丁酸酯衍生物还原，得到以通式（３）［化学式３］＊＊＊（３）（式中的Ｒ↑［１］与上述相同）表示的３－羟基丁醇衍生物之后，把所得到的３－羟基丁醇衍生物用通式（４）［化学式４］＊＊＊（４）（式中的Ｒ↑［３］表示氢、取代或未取代的碳原子数１至２０的烷基、取代或未取代的碳原子数７至２０的芳烷基、取代或未取代的碳原子数６至２０的芳基、羟基、取代或未取代的碳原子数１至１０的烷氧基、取代或未取代的碳原子数１至１０的酰基或取代或未取代的氨基）表示的硝酰化合物与共氧化剂一起进行氧化。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：泉田将司，松本慎吾，
申请(专利权)人：株式会社钟化，
类型：发明
国别省市：JP[日本]