高纯度阿伐他汀钙的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种高纯度阿伐他汀钙的制备方法，属于治疗心脑血管药的领域。本高纯度阿伐他汀钙的制备方法，包括以下步骤：（１）阿伐他汀钠的溶液的配制：以结构式（Ⅱ）所示的结晶型阿伐他汀钠为原料，将所述的结晶型阿伐他汀钠溶于纯水中配成阿伐他汀钠的溶液；（２）钙盐溶液的配制：将钙盐溶于纯水中配成钙盐溶液；（３）高纯度阿伐他汀钙成品的制备：将上述阿伐他汀钠在搅拌下于０．５～３小时内加到预热至４０～７０℃的醋酸钙溶液中，保温２小时，降温至１０～３５℃，过滤，干燥即可制成高含量的阿伐他汀钙成品。本发明专利技术所制备的阿伐他汀钙含量可达９９．２％（ＨＰＬＣ）以上，单一杂质小于０．１％，可以达到高品位阿伐他汀钙的质量要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种HMG-CoA还原酶抑制药的制备方法，具体地说，它涉及HMG-CoA还原酶抑制药中一种；属于治疗心脑血管药的领域。
技术介绍
心脑血管疾病一直号称威胁人类健康的头号杀手，据有关调查报告显示，我国每年死于心脑血管病的人有300多万，占我国每年总死亡人数的50％，而患病幸存下来的人75％不同程度丧失劳动能力，4％重残。更令人担忧的是，我国30岁以上的成年人80％都或多或少、或轻或重地患有高血脂、高血压、冠心病、脑中风等心脑血管疾病。动脉粥样硬化是缺血性心脑血管病的病理基础，由它引起的冠心病、脑卒中心脑血管病发病率与死亡率近年明显上升，所以抗动脉粥样硬化药的研究和应用也日益受到重视，其中动脉粥样硬化是指动脉内膜有脂质等血液成分的沉积、平滑肌细胞增生和胶原纤维增多，导致粥糜样含脂病灶的形成和动脉壁的硬化，病变主要累及大型弹性动脉(主动脉及其I级分支)和中等肌型动脉(脑动脉、心冠状动脉、肾动脉和四肢动脉生支)。病变性质现认为是动脉壁的内皮细胞和平滑肌细胞受损后的过度修复反应。病变好发于血管内膜易受损的分支开口部，呈斑块状分布，使血管变硬，官腔狭窄或阻塞，造成组织和脏器的缺血型改变，对机体影响最大的是造成心肌梗塞和脑梗塞，引起动脉粥样硬化的病因尚未完全阐述，主要有与疾病发生有关的因素(称危险因素)多而复杂。总体上有体质上的因素(包括年龄、性别和家族性遗传因素等)和获得性危险因素(包括高血脂、高血压、过量吸烟、糖尿病、过度肥胖等)两大类。这些因素通过多因素的综合作用引起动脉粥样硬化的发生和发展。抗动脉粥样硬化的药物较多有调血脂药、抗氧化剂、多稀脂肪酸类药、保护动脉内皮药。其中HMG-CoA还原酶抑制药是调血脂药中的一种，主要是有他汀类药物组成、有美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀构成目前最强将血浆胆固醇的他汀类药物，对原发性高胆固醇症、杂合子家族性高胆固醇血症、III型高脂蛋白症，以及糖尿病性和肾性高脂血症均为首选药物，所以市场前景广阔。目前，研究这方面药物的科技人员很多，也提出了各种各样的技术方案；如中国专利申请(99811076.0)得到高纯度HMG-CoA还原酶抑制剂的方法，该专利申请涉及使用所谓“顶替色谱法”分离HMG-CoA还原酶抑制剂的一种新的工业方法。虽然使用该专利申请的方法能够得到高纯度的HMG-CoA还原酶抑制剂，而且使用该方法收率比较高、生产成本较低、适合生态平衡，但是由于该专利申请名义上采用顶替色谱法，实际上在
技术实现思路
中仍然使用了色谱柱，采用的原理仍然是传统的层析法原理，应用这种方法层析时间较长，需要研究工作人员操作，而且进行大规模自动化生产比较困难，现在只能用于实验室才提纯少量的药物做实验用。同时，色谱柱再生比较麻烦，在应用于提纯阿伐他汀时已经逐步被淘汰；其中阿伐他汀或称阿托伐他汀、托伐他汀(atovastatin)是新一代他汀类降血脂药，适用于通常的高胆固醇血症或以血液胆固醇升高为主的混合型高备脂症，尤其适用于难治的对药物无反应的高胆固醇血症。某些他汀类药物需要与其它降血脂药联用才能达到治疗效果，阿伐他汀却只要单一治疗即可奏效。因此，自阿伐他汀上市以来，其销售迅速增长，成为他汀类药物的最大品种。现有市场中阿伐他汀主要以钙盐形式用于治疗高血脂等动脉粥样硬化症，阿伐他汀钙常用的合成方法是以结构式(III)所示的化合物(简称L1)为原料，在有机溶剂中，经酸脱除丙酮保护基，然后在酸与水的混合溶剂中用碱皂化脱除叔丁基保护基后成为阿伐他汀钠的溶液。在此溶液中加入醋酸钙水溶液使其成为钙盐，再经过滤、洗涤、干燥即得阿伐他汀钙成品如世界专利(WO02/083637A1)。但该工艺所制备的阿伐他汀钙纯度不高，难以达到高品位阿伐他汀钙的质量要求； 又如中国专利申请(02803968.8)非结晶阿托伐他汀钙的制备；该专利申请涉及一种将阿托伐他汀合成中的中间体或阿托伐他汀乳糖转化为非结晶阿托伐他汀钙的新方法。该专利申请将合成的中间体溶液浓缩至最初体积的15～50％，加入被浓缩水体积的1～5倍的包括乙烷、庚烷、环己烷、乙醚、二异丙醚等溶剂，通过搅拌、搅动、或者振荡将上述所得的溶液剧烈混合，然后分离相；加入无机酸中和，加热至30～40℃，使用适宜的钙盐形成阿托伐他汀钙盐。从上述的反应过程看该专利申请虽然得到了阿托伐他汀钙盐，但是由于反应过程比较繁琐，而且使用的有机物通过搅拌、搅动、或者振荡极易挥发，不仅造成材料的浪费，而且挥发的有机物会造成人体的伤害；同时，制备的药物生物利用度较低，治疗高血脂等动脉粥样硬化的效果较差。此外又有中国专利申请(00814458.3)非晶形阿托伐他汀钙的制备方法；该专利申请涉及一种从有机溶剂中通过粗阿托伐他汀的重结晶而制备非晶形阿托伐他汀钙的方法。该方法包括在加热条件下，在包含2-4个碳原子的低级链烷醇或这样链烷醇的混合物中，溶解粗非晶形阿托伐他汀钙，和在冷却之后分离沉淀的非晶形阿托伐他汀钙；该专利申请虽然以简单而可重复的方式提供均匀非晶形产物，但是由于粗非晶形阿托伐他汀钙溶解于有机溶剂中，洗脱起来比较麻烦，而且制得的非晶形阿托伐他汀钙纯度较低，药物的毒性较大，病人服用不良反应较多。
技术实现思路
本专利技术针对上述制备工艺中所存在制备的阿伐他汀钙纯度不高，难以达到高品位阿伐他汀钙的质量要求；技术问题；提供一种生产工艺简单，产本较低所制得的阿伐他汀钙纯度较高，可以达到高品位阿伐他汀钙的质量要求的。本专利技术的上述技术问题是通过以下技术方案来解决的一种，包括以下步骤(1)、阿伐他汀钠的溶液的配制以结构式(II)所示的结晶型阿伐他汀钠为原料，将所述的结晶型阿伐他汀钠溶于纯水中配成阿伐他汀钠的溶液；(2)、钙盐溶液的配制将钙盐溶于纯水中配成钙盐溶液；(3)、高纯度阿伐他汀钙成品的制备将上述阿伐他汀钠在搅拌下于0.5～3小时内加到预热至40～70℃的醋酸钙溶液中，保温2小时，降温至10～35℃，过滤，干燥即可制成高含量的阿伐他汀钙成品，其中分子结构式如(I)所示；以下为本专利技术的分子结构式 在上述的，所述的纯水量和结晶型阿伐他汀钠的质量比为20～200∶1。在上述的，所述的结晶型阿伐他汀钠为A型或B型结晶型阿伐他汀钠。在上述的，所述的钙盐为醋酸钙，所述的醋酸钙与结晶型阿伐他汀钠的质量比为0.12～0.20∶1。在上述的，所述的溶解醋酸钙的纯水量与结晶型阿伐他汀钠质量比为10～30∶1。因此本专利技术与现有技术相比具有以下优点本专利技术所制备的阿伐他汀钙含量可达99.2％(HPLC)以上，单一杂质小于0.1％，可以达到高品位阿伐他汀钙的质量要求。附图说明附图1为制作本专利技术的A型结晶型阿伐他汀钠的X射线晶体衍射图附图2为制作本专利技术的B型结晶型阿伐他汀钠的X射线晶体衍射图具体实施方式以下通过实施例并结合附图对本专利技术的有益效果作进一步的阐述，但是本专利技术并不限于这些实施例。实施例1将10g具有图1所示X射线衍射特征的A型阿伐他汀钠(HPLC含量99.6％)溶于200g纯水中，配成阿伐他汀钠溶液；在1000ml三口烧瓶中加入醋酸钙1.2g，纯水100g，加热至70℃使酸酸钙溶解；搅拌下，于0.5小时左右滴加完上述阿伐他汀钠溶液，滴完保温反应2小时，降温至35℃，过滤，滤饼干燥至含水量达到本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度阿伐他汀钙的制备方法，包括以下步骤：（１）、阿伐他汀钠的溶液的配制：以结构式（Ⅱ）所示的结晶型阿伐他汀钠为原料，将所述的结晶型阿伐他汀钠溶于纯水中配成阿伐他汀钠的溶液；（２）、钙盐溶液的配制：将钙盐溶于纯水中配成钙 盐溶液；（３）、高纯度阿伐他汀钙成品的制备：将上述阿伐他汀钠在搅拌下于０．５～３小时内加到预热至４０～７０℃的醋酸钙溶液中，保温２小时，降温至１０～３５℃，过滤，干燥即可制成高含量的阿伐他汀钙成品，其中分子结构式如（Ⅰ）所示。　 　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周楷兰，刘红，陈志荣，洪华斌，孙扬，王云德，潘江春，
申请(专利权)人：浙江新东港药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]