2‑氨甲基吡啶基烟酰胺类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及通式(I)化合物及其盐，这类化合物有较强的逆转肿瘤多药耐药(MDR)作用，活性远高于维拉帕米，并且具有较小的细胞毒性，本发明专利技术还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂。

2 aminomethylpyridine based nicotinamide compound and preparation method and application thereof

The present invention relates to compounds of formula (I) compounds, the compounds have a strong reversal of tumor multidrug resistance (MDR), the activity is much higher than Vera Pammy, and has less toxicity, the invention also relates to a preparation method of the compounds and pharmaceutical preparations containing them.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类P-糖蛋白抑制剂、其制备方法以及该类化合物在多药耐药逆转剂中的应用。
技术介绍
肿瘤是威胁人类健康与生命的主要疾病之一。化疗作为治疗肿瘤的主要方法，发挥着不可替代的作用。然而，由于肿瘤细胞多药耐药(Multidrugresistance，MDR)的出现，使得化学药物的疗效大大降低。所谓MDR是指肿瘤患者在接受化疗药物治疗后，肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药，同时对其它未接触过的，或结构和作用机制甚至完全不同的化疗药物也产生交叉耐药性，从而出现临床疗效的降低或无效的现象。研究表明，90％的肿瘤患者肿瘤化疗失败是由肿瘤多药耐药的产生导致的。因此，寻找逆转MDR的药物以抑制多药耐药的产生已成为肿瘤治疗中急需解决的问题。肿瘤多药耐药的产生涉及多种机制，其中肿瘤细胞膜中P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的过度表达被认为是多药耐药产生的最主要原因。过度表达的P-gp利用ATP水解释放的能量将进入肿瘤细胞内的药物泵出细胞外，从而导致肿瘤细胞内抗肿瘤药物的浓度低于有效浓度，引起多药耐药的产生。从第一个MDR逆转剂维拉帕米发现至今的30多年里，P-gp抑制剂的研究成为MDR逆转剂研究的主要方向。P-gp抑制剂的研究经历了三代，第一代以维拉帕米等为代表，这一代抑制剂有着严重的心血管毒性，难以用于临床；第二代以维拉帕米衍生物等为代表，这一代的抑制剂活性有明显的增强，毒副作用有所降低，但多数化合物对P450酶有明显的抑制作用，这限制了它们的临床应用。第三代抑制剂不仅提高了P-gp抑制活性，而且克服了第二代抑制剂干扰P450酶的副作用。尽管第三代P-gp抑制剂的研究曾为逆转肿瘤多药耐药带来了希望，但是至今仍未有MDR逆转剂上市销售。近年来，研究者发现以吉非替尼，埃罗替尼，阿帕替尼和莫特塞尼为代表的一系列酪氨酸激酶抑制剂具有逆转肿瘤多药耐药的活性，这也为MDR逆转剂的研究提出了一个新的方向。本专利技术基于阿帕替尼和莫特塞尼的共有结构2-氨甲基吡啶基烟酰胺作为逆转MDR活性的共同骨架，结合不同芳香胺取代，完成了具有新颖结构的化合物的设计与合成工作，得到一系列具有更高活性的化合物。本专利技术得到的化合物与维拉帕米、阿帕替尼相比不仅具有较强的MDR逆转活性，而且几乎无细胞毒性。因此所述通式(I)化合物及其药用盐具有潜在的预防和治疗肿瘤多药耐药发生的作用。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一类母核结构为2-氨甲基吡啶基烟酰胺结构的新型肿瘤多药耐药逆转剂，其细胞毒性更小，逆转活性更强，用于提高抗肿瘤药物的疗效。本专利技术的目的在还于提供一类2-氨甲基吡啶基烟酰胺结构类肿瘤多药耐药逆转剂的制备方法。详细专利技术如下：本专利技术合成了一系列结构通式(I)所述的化合物或其可药用的盐：其中：A环选自：取代或未取代的苯基、萘基、芳香稠环、芳香杂环基，所述取代基取自：卤素、卤代烷基、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代C1-C5烷氧基、取代或未取代C1-C5烷基烷氧基；芳香环包括一个芳香环与一个脂肪环稠化，如饱和或部分饱和的环，如四氢萘环；n代表整数0～2；R1是H、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代C1-C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基；R2是H、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代芳香基、芳杂环基。优选通式(I)的化合物为：其中：A环选自：无取代或最多有三个取代的苯环、萘、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吗啉、咪唑烷、吡唑烷、吡咯、吲哚、吡唑、吲哚唑、三唑、苯并三唑、咪唑、苯并咪唑、噻唑、苯并噻唑、呋喃、苯并呋喃、恶唑、苯并恶唑、异恶唑、四唑、吡啶、嘧啶、三啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、二氢吲哚、二氢吲哚酮、苯并四氢呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、芴；n代表整数0～2；R1选自：H、F、Cl、-OCF3、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代C1-C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基；R2是H、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代芳香基、芳杂环基。更优选的本专利技术具有通式(I)的化合物或其药用盐，所述化合物选自：N-(3-(甲氧基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-1)；2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)-N-(3，4，5-(三甲氧基)苯基)烟酰胺甲磺酸盐(I-2)；2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(I-3)；N-(4-(叔丁基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺甲磺酸盐(I-4)；N-([1，1′-联苯基]-4-基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-5)；N-(5-(3-(甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-6)；N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-7)；N-(4-吗啉苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-8)；N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-9)；N-(萘-1-基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-10)；2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)烟酰胺(I-11)；N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-12)；N-(吡啶-4-亚甲基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺甲磺酸盐(I-13)；N-(3，4-(二甲氧基)苯乙基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺甲磺酸盐(I-14)；2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)烟酰胺(I-15)；N，N-二苄基-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-16)；N-(4-(吗啉基乙基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-17)；N-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-18)；N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-19)；N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-20)；N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-甲基-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-21)；N-(4-(2-((3，4-二甲氧基苄基)(甲基)氨基)乙基苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-22)；N，N-二(3，4-二甲氧基苄基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-23)；N-(9H-芴-2-基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-24)；N-(2-苯甲酰苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-25)。另一方面，本专利技术提供了一种所述化合物或其可药用盐在制备用于治疗肿瘤多药耐药的用途。本专利技术的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)所述的化合物或其可药用的盐及其可药用的载体、稀释剂或赋形剂；以及该药物组合物在治疗肿瘤多药耐药中的用途。专利技术的详细说明除非另有说明，否则说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构通式(I)所述的化合物或其可药用的盐：其中A环选自：取代或未取代的芳香基、芳杂环基；其中n代表整数0～2；其中R1是H、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、取代或未取代C1‑C5烷基、取代或未取代C1‑C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基、脂杂环基、环烷基；其中R2是H、取代或未取代C1‑C5烷基、取代或未取代芳香基、芳杂环基。

【技术特征摘要】
1.结构通式(I)所述的化合物或其可药用的盐：其中A环选自：取代或未取代的芳香基、芳杂环基；其中n代表整数0～2；其中R1是H、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代C1-C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基、脂杂环基、环烷基；其中R2是H、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代芳香基、芳杂环基。2.权利要求1所定义的结构通式(I)的化合物或其可药用的盐：其中A环选自：取代或未取代的苯基、萘基、芳香稠环、芳香杂环基，所述取代基选自：卤素、卤代烷基、取代或未取代C1-C5烷基，取代或未取代C1-C5烷氧基，取代或未取代C1-C5烷基烷氧基；芳香环包括一个芳香环与一个脂肪环稠化，如饱和或部分饱和的环，如四氢萘环；其中n代表整数0～2；其中R1是H、F、Cl、-OCF3、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代C1-C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基、脂杂环基、环烷基；其中R2是H、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代芳香基、芳杂环基。3.权利要求1或者2所定义的结构通式(I)的化合物或其可药用的盐：其中A环选自：无取代或最多有三个取代的苯环、萘、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吗啉、咪唑烷、吡唑烷、吡咯、吲哚、吡唑、吲哚唑、三唑、苯并三唑、咪唑、苯并咪唑、噻唑、苯并噻唑、呋喃、苯并呋喃、恶唑、苯并恶唑、异恶唑、四唑、吡啶、嘧啶、三啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、二氢吲哚、二氢吲哚酮、苯并四氢呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、芴；其中n代表整数0～2；其中R1选自：H、F、Cl、-OCF3、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代C1-C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基、脂杂环基、环烷基；其中R2是H、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代芳香基。4.根据权利要求1-3任意一项所定义的结构通式(I)的化合物或其可药用的盐，选自：N-(3-(甲氧基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺；2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)-N-(3，4，5-(三甲氧基)苯基)烟酰胺甲磺酸盐；2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺；N-(4-(叔丁基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄文龙，钱海，潘渺博，邱倩倩，强浩，石炜，崔建，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32