苯并叶绿卟啉类光敏剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，是一种新型二氢卟吩类光敏剂－苯并叶绿卟啉类化合物及其制备方法和用途。本发明专利技术化合物的结构如通式（Ⅰ）所示，其中，Ｒ↓［１］代表Ｈ、ＣＨ↓［３］、ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＣＨＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］；Ｒ↓［２］代表ＣＯＯＣＨ↓［３］、ＣＯ，当Ｒ↓［２］为ＣＯ时与Ｒ↓［１］为ＣＨＣＯＯＣＨ↓［３］形成５元环；Ｒ↓［３］代表Ｈ、低级烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＨ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地表示低级烷基，ｍ表示２－６之间的整数，低级烷基指含１－６个碳原子的直链或支链烷基。与现有临床应用的新一代光敏剂维替泊芬（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）相比，本发明专利技术苯并叶绿卟啉类化合物具有高效、低毒等优点，可用于制备新的光动力治癌药物和光动力治疗良性血管性疾病如老年性黄斑变性（一种视网膜微血管增生性疾病）及鲜红斑痣（一种先天性皮肤微血管畸形病变）的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，是一种新型二氢卟吩类光敏剂——苯并叶绿卟啉类化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)是80年代初发展起来的治疗恶性肿瘤新技术。其治疗基础为用一定波长的光辐照选择性摄入了光敏剂的肿瘤组织，由光敏剂诱发光动力反应，对肿瘤细胞产生细胞毒灭活作用导致肿瘤组织坏死而发挥治疗作用。第一代卟啉类光敏剂如血卟啉衍生物(hematoporphyrin derivative，HpD)、光敏素II(Photofrin II，商品名卟吩姆钠，Porfimer Sodium)、癌光啉(Photocarcinorin，PSD-007)等存在如下缺点(1)均为复杂的混合卟啉制剂，质量难以控制；(2)红光区(＞600nm)吸收系数(ε)小，导致对靶病灶光动力效应低，限制了疗效的提高；(3)对肿瘤无选择性定位作用的光敏化卟啉含量高及在体内清除慢，造成对正常组织的光毒性大。新一代二氢卟吩类光敏剂如苯并卟啉衍生物(benzoporphyrin derivative，BPD)及叶绿素a降解衍生物等，由于它们具有红光区(＞600nm)最大吸收波长(λmax)较卟啉类光敏剂红移且吸收系数(ε)高、光敏作用强及在体内清除快等优点而基本克服了已成为肿瘤PDT新药研究领域的热点。其中，苯并卟啉单酸环A(BPD-MA，商品名Verteporfin，维替泊芬)已由加拿大QLT公司开发，于2001年在美国获准用于肿瘤和视网膜黄斑变性的临床PDT治疗，BPD-MA的合成路线如附图1(详见Pangka VS et al.J Org Chem，1986，511094.)。由于制备BPD-MA的起始原料为原卟啉IX二甲酯(protoporphyrin IX dimethylester)，其环A上的3-位和环B上的8-位均为乙烯基，当与丁炔二酸二甲酯(dimethyl acetylenedicarboxylate，DMAD)进行Diels-Alder环加成反应时缺乏选择性，因此，生成的是环A和环B两种加成产物的等量混合物。而制备BPD-MA时所用的是环A加成产物，故必须将两种加成产物经柱色谱分离得到环A加成产物后，再将环A加成产物依次经三乙胺(TEA)和1，8-二氮杂双环十一-5-烯(1，8-Diazabicycloundec-7-ene，DBU)重排及盐酸水解制得BPD-MA。
技术实现思路
本专利技术提供一种原料来源广、制备方法简单、毒性低的新型二氢卟吩类光敏剂——苯并叶绿卟啉类化合物(benzochloroporphyrin derivatives，BCPD)及其及其制备方法。本专利技术所用原料为叶绿素a降解产物二氢卟吩e6(chlorin e6)、二氢卟吩e4(chlorin e4)、紫红素-18(purpurin-18)、二氢卟吩p6(chlorin p6)及二氢卟吩f(chlorin f)，其化学结构式如下 chlorin e6chlorin e4chlorin f purpurin-18 chlorin p6它们的结构中仅环A上有乙烯基，因此与DMAD可进行定向的Diels-Alder环加成反应，合成得到的是新结构类型的环A加成产物——苯并叶绿卟啉类化合物(BCPD)。上述原料可用蚕沙中的叶绿素a经酸碱降解制备。我国是世界蚕丝生产大国，蚕沙(家蚕粪)是蚕业的主要副产物之一。我国每年蚕丝生产中约可产生100万吨蚕沙。蚕沙中叶绿素a含量约占0.75％，是极为丰富而廉价的叶绿素资源。利用蚕沙制备BCPD，可实现资源的综合利用，“变废为宝”，有利于环保。本专利技术化合物BCPD结构如通式(I)所示 其中，R1代表H，CH3，COOCH3，CH2COOCH3，-CHCOOCH3；R2代表COOCH3，-CO，当R2为CO时与R1为CHCOOCH3形成5元环；R3代表H、低级烷基、(CH2)mOH或(CH2)mNR4R5，R4和R5独立地表示低级烷基，m表示2-6之间的整数，低级烷基指含1-6个碳原子的直链或支链烷基。本专利技术化合物以蚕沙叶绿素粗提物——市售糊状叶绿素为基始原料的制备方法如下1.以叶绿素a(chlorophyll a)为原料制备化合物VI，包括二氢卟吩f(chlorin f，VI1)、二氢卟吩p6(chlorin p6，VI2)、二氢卟吩e6(chlorin e6，VI3)及二氢卟吩e4(chlorin e4，VI4)，反应流程见附图2。2.用化合物VI制备目标化合物苯并叶绿卟啉类化合物I，反应流程见附图3。图3中当R为H时，R′＝R1＝H，R2＝CO2CH3，R3＝H、低级烷基、(CH2)mOH、(CH2)mNR4R5；当R为CO2H时，R′＝R1＝CO2CH3，R2＝CO2CH3，R3＝H、低级烷基、(CH2)mOH、(CH2)mNR4R5；当R为CH2CO2H时，R′＝CH2CO2CH3，R1＝CH2CO2CH3、CHCO2CH3，R2＝CO2CH3、-CO，当R2为CO时与R1为CHCOOCH3形成5元环，R3＝H、低级烷基、(CH2)mOH、(CH2)mNR4R5；当R为CH3时，R′＝R1＝CH3，R2＝CO2CH3，R3＝H、低级烷基、(CH2)mOH、(CH2)mNR4R5；R4和R5独立地表示低级烷基；m表示2-6之间的整数；所述低级烷基是指含1-6个碳原子的直链或支链烷基。部分中间化合物及目标化合物的相应基团如下 具体合成步骤为1.首先以叶绿素a(chlorophyll a)为原料制备脱镁叶绿酸a(pheophorbide a)，再分别脱镁叶绿酸a制备二氢卟吩f(VI1)、二氢卟吩p6(VI2)、二氢卟吩e6(VI3)及二氢卟吩e4(VI4)(1)制备脱镁叶绿酸a(pheophorbide a)市售糊状叶绿素的乙醚溶液，在小于10℃的低温条件下经浓盐酸搅拌反应2h生成脱镁叶绿酸a；(2)制备二氢卟吩f(chlorin f，VI1)脱镁叶绿酸a与25％氢氧化钾乙醇液，在0℃条件下通O2反应1h后，再通N2迅速回流反应0.5h生成VI1；(3)制备二氢卟吩p6(chlorin p6，VI2)脱镁叶绿酸a乙醚液与25％氢氧化钾正丙醇液，在0℃条件下通O2反应2h生成紫红素-18(purpurin-18)，紫红素-18在碱性水溶液中，其六元内酸酐环自行裂开而定量转变成VI2；(4)制备二氢卟吩e6(chlorin e6，VI3)和二氢卟吩e4(chlorin e4，VI4)脱镁叶绿酸a与25％氢氧化钾乙醇液，在通N2下回流反应1h生成VI3；再将VI3于吡啶中回流反应1h生成VI4；2.分别由化合物VI1、VI2、VI3、VI4制备苯并叶绿卟啉类目标化合物(I)(1)制备二氢卟吩f二甲酯(V1)、二氢卟吩p6三甲酯(V2)、二氢卟吩e6三甲酯(V3)及二氢卟吩e4二甲酯(V4)分别将化合物VI1、VI2、VI3及VI4的四氢呋喃(THF)液与2.8％(w/v)的重氮甲烷(CH2N2)乙醚液反应10min，即得化合物V1、V2、V3、V4；(2)制备叶绿卟啉f二甲酯(IV1)、叶绿卟啉p6三甲酯(IV2)、叶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯并叶绿卟啉类化合物，化学结构通式如式（Ⅰ）所示，＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］代表Ｈ、ＣＨ↓［３］、ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＣＨＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］；Ｒ↓［ ２］代表ＣＯＯＣＨ↓［３］、ＣＯ，当Ｒ↓［２］为ＣＯ时与Ｒ↓［１］为ＣＨＣＯＯＣＨ↓［３］形成５元环；Ｒ↓［３］代表Ｈ、低级烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＨ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］；Ｒ↓［４］和Ｒ↓ ［５］独立地表示低级烷基；ｍ表示２－６之间的整数；所述低级烷基是指含１－６个碳原子的直链或支链烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姚建忠，张万年，余建鑫，盛春泉，章玲，缪震元，杨松，宋云龙，徐辉，张珉，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]