本发明专利技术涉及由式（１）代表的化合物：Ｑ＃＋［１］－Ｑ＃＋［２］－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ＃＋［１］）－Ｑ＃＋［３］－Ｎ（Ｒ＃＋［２］）－Ｔ＃＋［１］－Ｑ＃＋［４］（１）其中Ｒ＃＋［１］和Ｒ＃＋［２］代表Ｈ等；Ｑ＃＋［１］代表芳环、杂环等；Ｑ＃＋［２］代表单键、芳环、杂环等；Ｑ＃＋［３］代表基团等；Ｑ＃＋［４］代表芳环、杂环等；Ｔ＃＋［１］代表－ＣＯ－或－ＳＯ＃－［２］－，和药物，该药物包含该化合物，可用于血栓形成和栓塞。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的化合物，它们抑制活化凝血因子X(以下简称为“FXa”)，表现强烈的抗凝作用，能够口服给药，还涉及抗凝剂或药物，用于预防和/或治疗血栓形成或栓塞，它们包含这样一种新颖的化合物作为活性成分。
技术介绍
在不稳定的绞痛、脑梗塞、脑栓塞、心肌梗塞、肺梗塞、肺栓塞、伯格氏病、深静脉血栓形成、播散性血管内凝血综合征、瓣膜更换后的血栓形成、血管成形术后的再闭塞和体外循环期间的血栓形成中，凝固性过高状态是一种关键因素。因此，存在对优异抗凝剂开发的需求，它们的剂量响应能力良好，持续时间长，出血的危险低，副作用少，即使口服给药也起效迅速(Thrombosis Research(血栓形成研究)，Vol.68，pp.507-512，1992)。基于通过各种作用机理发挥作用的抗凝剂的研究，有人提出FXa抑制剂是有希望的抗凝剂。凝血系统包含一系列反应，多步酶反应通过扩增过程产生大量凝血酶，生成不溶性纤维蛋白。在内源性系统中，在接触因子的活化之后，在活化因子VIII和钙离子的存在下，活化因子IX在磷脂膜上经过多步反应激活为因子X。在外源性系统中，在组织因子的存在下，活化因子VII激活因子X。更具体地说，凝血系统中因子X到FXa的活化作用是凝血酶生成的决定性反应。在两种系统中，活化因子X(FXa)有限地分解凝血酶原，产生凝血酶。由于所产生的凝血酶在上游激活凝血因子，凝血酶的生成被进一步扩大。如上所述，由于在FXa上游的凝血系统分为内源性系统和外源性系统，抑制FXa上游凝血系统中的酶不能充分抑制FXa的产生，引起凝血酶的产生。由于凝血系统包含自我扩增的反应，抑制凝血酶上游中的FXa比抑制凝血酶更能够有效地实现凝血系统的抑制(Thrombosis Research(血栓形成研究)，Vol.15，pp.612-629，1979)。FXa抑制剂的另一优异之处是在血栓形成模型中的有效剂量与在实验性出血模型中延长出血时间的剂量之间的巨大差异。鉴于这种实验结果，FXa抑制剂被视为出血危险低的抗凝剂。已经报道了各种化合物是FXa抑制剂。已知抗凝血酶III和依赖于抗凝血酶III的戊糖一般不能抑制在活体血栓形成中扮演实际角色的凝血活酶配合物(Thrombosis Research(血栓形成研究)，Vol.68，pp.507-512，1992；Journal of Clinical Investigation(临床检查杂志)，Vol.71，pp.1383-1389，1983；Mebio，Vol.14，8月号，pp.92-97)。另外，它们口服给药不表现有效性。从吸血的螨或水蛭分离的蜱抗凝肽(TAP)(Science(科学)，Vol.248，pp.593-596，1990)和antistasin(AST)(Journal of Biological Chemistry(生物化学杂志)，Vol.263，pp.10162-10167，1988)也表现抗血栓形成作用。不过，这些化合物是大分子的肽，口服给药是不可利用的。如上所述，已经进行了直接抑制凝血因子的、依赖于抗凝血酶III的小分子FXa抑制剂的开发。因此，本专利技术的目的是提供一种新颖的化合物，它具有强烈的FXa抑制作用，口服给药后快速、充分和持久表现抗血栓形成的作用。专利技术的公开本专利技术人已经研究了新FXa抑制剂的合成和药理作用。结果发现，乙二胺衍生物、它们的盐和它们的溶剂化物和N-氧化物表现强烈的FXa抑制作用和抗凝作用。还已发现这些化合物迅速、持久和强烈抑制FXa并表现强烈的抗凝作用和抗血栓形成作用，因此可用作各种基于血栓栓塞的疾病的预防药和治疗药，从而完成了本专利技术。本专利技术提供由通式(1)代表的化合物Q1-Q2-C(＝O)-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4(1)其中R1和R2彼此独立地代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基；Q1代表可以被取代的饱和或不饱和5-或6-元环状烃基、可以被取代的饱和或不饱和5-或6-元杂环基、可以被取代的饱和或不饱和二环或三环稠合烃基、或可以被取代的饱和或不饱和二环或三环稠合杂环基；Q2代表单键、具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基、具有2至6个碳原子的直链或支链亚烯基、具有2至6个碳原子的直链或支链亚炔基、基团-N(R3)-(其中R3表示氢原子或烷基)、基团-N(R4)-(CH2)m-(其中R4表示氢原子或烷基，m是1至6的整数)、可以被取代的饱和或不饱和5-或6-元二价环状烃基、可以被取代的饱和或不饱和5-或6-元二价杂环基、可以被取代的饱和或不饱和二价二环或三环稠合烃基、或可以被取代的饱和或不饱和二价二环或三环稠合杂环基；Q3代表基团 其中R5、R6、R7和R8彼此独立地表示氢原子、羟基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰基烷基、酰基、酰基烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、N-烷基氨基甲酰基烷基、N，N-二烷基氨基甲酰基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或下列基团 其中Q5表示具有1至8个碳原子的亚烷基或具有2至8个碳原子的亚烯基，R9和R10是包含Q5的环的碳原子上的取代基，并且彼此独立地是氢原子、羟基、烷基、烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰基、酰基烷基、可以被取代的酰基氨基、烷氧基亚氨基、肟基、酰基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、可以在烷基上具有取代基的N-烷基氨基甲酰基、可以在烷基上具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基、N-烯基氨基甲酰基、N-烯基氨基甲酰基烷基、N-烯基-N-烷基氨基甲酰基、N-烯基-N-烷基氨基甲酰基烷基、N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷氧基氨基甲酰基烷基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基烷基、可以被1至3个烷基取代的咔唑基、烷基磺酰基、烷基磺酰烷基、可以被取代的3-至6-元含氮杂环羰基、可以被取代的3-至6-元含氮杂环羰基烷基、氨基甲酰基烷基、可以在烷基上具有取代基的N-烷基氨基甲酰基烷基、可以在烷基上具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N，N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、可以被取代的3-至6-元含氮杂环羰基氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷基磺酰氨基羰基、芳基磺酰氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基烷基、芳基磺酰氨基羰基烷基、氧代基、氨基甲酰氧基、芳烷氧基、羧基烷氧基、酰氧基或酰氧基烷基，或者R9和R10彼此一起表示具有1至5个碳原子的亚烷基、具有2至5个碳原子的亚烯基、具有1至5个碳原子的亚烷二氧基或羰基二氧基；Q4代表可以被取代的芳基、可以被取代的芳烯基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的杂芳烯基、可以被取代的饱和或不饱和二环或三环稠合烃基、或可以被取代的饱和或不饱和二环或三环稠合杂环基；T1代表羰基或磺酰基；其盐、其溶剂化物或其N-氧化本文档来自技高网...
【技术保护点】
由通式（１）代表的化合物：Ｑ↑［１］－Ｑ↑［２］－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［１］）－Ｑ↑［３］－Ｎ（Ｒ↑［２］）－Ｔ↑［１］－Ｑ↑［４］ （１）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此独立地代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基；Ｑ↑［１］代表可 以被取代的饱和或不饱和５－或６－元环状烃基、可以被取代的饱和或不饱和５－或６－元杂环基、可以被取代的饱和或不饱和二环或三环稠合烃基、或可以被取代的饱和或不饱和二环或三环稠合杂环基；Ｑ↑［２］代表单键、具有１至６个碳原子的直链或支链亚烷基 、具有２至６个碳原子的直链或支链亚烯基、具有２至６个碳原子的直链或支链亚炔基、基团－Ｎ（Ｒ↑［３］）－（其中Ｒ↑［３］表示氢原子或烷基）、基团－Ｎ（Ｒ↑［４］）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－（其中Ｒ↑［４］表示氢原子或烷基，ｍ是１至６的整数）、可以被取代的饱和或不饱和５－或６－元二价环状烃基、可以被取代的饱和或不饱和５－或６－元二价杂环基、可以被取代的饱和或不饱和二价二环或三环稠合烃基、或可以被取代的饱和或不饱和二价二环或三环稠合杂环基；Ｑ↑［３］代表基团：＊＊＊其 中Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］彼此独立地表示氢原子、羟基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰基烷基、酰基、酰基烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氨基甲酰基、Ｎ－烷基氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－二烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、Ｎ－烷基氨基甲酰基烷基、Ｎ，Ｎ－二烷基氨基甲酰基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或下列基团：＊＊＊其中Ｑ↑［５］表示具有１至８个碳原子的亚烷基或具有２至８个碳原子的亚烯基 ，以及Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］是包含Ｑ↑［５］的环的碳原子上的取代基，并且彼此独立地是氢原子、羟基、烷基、烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、氨基烷基、Ｎ－烷基氨基烷基、Ｎ，Ｎ－二烷基氨基烷基、酰基、酰基烷基、可以被取代的酰基氨基、烷氧基亚氨基、肟基、酰基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、可以在烷基上具有取代基的Ｎ－烷基氨基甲酰基、可以在烷基上具有取代基的Ｎ，Ｎ－二烷基氨基甲酰基、Ｎ－烯基氨基甲酰基、Ｎ－烯基氨基甲酰基烷基、Ｎ－烯基－Ｎ－烷基氨基甲酰基、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：吉野利治，永田勉，萩野谷宪康，吉川谦次，菅野英幸，永持雅敏，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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