[*F]氟标记的吡啶类化合物及其制备方法和作为多巴胺D*受体显像剂的应用技术

本发明专利技术公开了一种［＃＋［１８］Ｆ］氟标记的吡啶类化合物，其是结构式如下的３－［４－（４－［＃＋［１８］Ｆ］氟苯甲基）哌嗪－１－基］－甲基－１Ｈ－吡咯并［２，３－ｂ］吡啶。上式也公开了它的制备方法和其作为多巴胺Ｄ＃－［４］受体显像剂的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种氟标记的吡啶类化合物，该化合物为3-氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并吡啶。本专利技术还涉及上述化合物的放射化学制备方法和其作为多巴胺D4受体显像剂的应用。18F最适合于标记、制备脑受体PET显像剂，可以得到高分辨率、高灵敏度的影像。18F由于其相对较长的半衰期(T1/2＝110分钟)更适合于较复杂的多步有机合成及临床应用，且氟的范德华半径(1.95×10-8cm)与氢的范德华半径(1.20×10-8cm)很接近，在生理系统中的行为与氢相似。因此氟标记的受体配基是受体显像剂重要的研究发展方向。要实现D4受体的显像，必须找到一种配体，不但要和D4受体有高的亲和性，还要相对D2、D3受体而言，此配体对D4受体有高的选择性，因此，多巴胺D4受体拮抗剂是较好的选择。多巴胺是一种内源性神经递质，它通过多巴胺受体调控椎体外系的运动功能、精神活动、脑垂体激素的分泌和心血管功能；另外还参与中枢催吐、肠胃道功能、脑内压和视网膜信息传递的调控。多巴胺受体可粗分为多巴胺D1样受体和多巴胺D2样受体，其中多巴胺D1样受体又可分为多巴胺D1受体和多巴胺D5受体两种亚型；多巴胺D2样受体又可分为多巴胺D2、D3、D4受体三种亚型。多巴胺D2和D4受体主要与运动和情绪有关，多巴胺受体系统与多种神经精神疾病相关联，运动性疾病主要包括帕金森氏病、帕金森神经机能障碍、亨廷顿氏舞蹈症、进行性上核麻痹、多系统萎缩、Wilson’s病。1993年Seeman等人报道了在精神分裂症病人的尾状核中D4受体比对照组增加了6倍，表明D4受体可能在精神病的病理学上起着重要作用，D4受体基于它的药理学性质和它的分布轮廓，已经揭示出可以作为治疗靶用以发展对精神分裂症的治疗。近年来研究报道有NGD94-1，U-101387，L-745,870，IRBI-257，PNU-101958，YM-50001，YM-4361，S18126，NRA0045，PB-12等多种多巴胺D4受体拮抗剂。其中3-{-甲基}-1氢-吡咯吡啶(IPMPP)分子结构式为 这个化合物和多巴胺D4受体有很高的亲和性，并且相对于D2和D3受体分别有大于3400倍和9000倍的结合选择性。化合物3-{-甲基}-1氢-吡咯吡啶，分子结构式为 体外细胞结合实验表明该化合物与多巴胺D4受体竞争抑制常数(Ki)为3.7±6nM，对D4受体有很高的亲和性，与多巴胺D2和D3受体竞争抑制常数(Ki)都大于10000nM，相对于D2和D3受体有大于4350倍的结合选择性。3--1氢-吡咯吡啶，分子结构式为 该化合物与Spiperone作多巴胺D4受体竞争抑制实验，其竞争抑制常数(Ki)低于1.5μM，表明该化合物对多巴胺D4受体有较高的亲和性和较好的结合选择性。化合物8-甲氧基-3-(4-氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃吡啶-5-酰基，分子结构式为 为多巴胺D4受体拮抗剂，其竞争抑制常数(Ki)为4.3 nM，对D4受体有很高的亲和性，与多巴胺D2受体竞争抑制常数(Ki)大于5800nM，相对于D2受体有大于1350倍的结合选择性。这四种化合物作为多巴胺D4受体选择性拮抗剂，在治疗和(或)预防像精神分裂症类型的精神病方面均有一定作用，同时与其它的经典的精神抑制性药物比较反有很小的副作用。反应一4-二甲基铵苯甲醛与三氟甲基磺酸甲酯加热条件下反应得到4-三甲基铵苯甲醛-三氟甲基磺酸盐。反应温度34-120℃，反应时间为6-24小时。反应二K2CO3，K222、18F-F-与三氟甲基磺酸4-三甲基铵苯甲醛在加热条件下反应，得到4-氟苯甲醛。反应温度为80-140℃，反应时间为5-15分钟。反应三4-氟苯甲醛为甲基化试剂，以3-(哌嗪-1-基)-甲基-1H-吡咯并吡啶作为仲胺。并在还原剂和酸性条件下完成胺的还原烷基化反应，得到最终产物3-氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并吡啶；其中仲胺和还原剂的摩尔比为1∶1-6，反应温度为65-135℃，反应时间为5-15分钟。其特征在于第一步反应中产物的分离使用水相萃取，水相经旋转蒸发得到的油状物，经乙醚洗涤和真空干燥得到产物。第二步反应中产物的分离纯化使用一个C-18 Sep-pak(Plus)柱和MgSO4干燥柱，反应混合物通过C-18 Sep-pak(Plus)柱后，柱子用有机溶剂淋洗，这里的有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚中的一种，溶剂在油浴中用氮气吹干。第三步反应是在醇溶剂中进行，该醇为甲醇、乙醇或正丁醇，反应采用了二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥柱干燥；所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的一种；产物的分离采用高效液相色谱(HPLC)，产物保留时间tR＝6.8分钟，产物的放化产率为5.2％-12.8％(衰变校正后)，比活度大于1000mCi/μmol。最终产物的放化纯度高于98％本制备方法工艺简单，无高温、高压、敏感试剂的特殊要求，普通反应设备即可完成，产品纯化采用溶剂萃取、重结晶、快速柱层析、高效液相色谱(HPLC)等方法，简单易行，产品产率及纯度(包括放射化学纯度)较高。本专利技术还提供了上述化合物作为多巴胺D4受体显像剂的应用。图2是60分钟静脉注射放射性配基3-氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡啶并吡啶后大鼠血样的高效液相分离示意图。其中，A为未改变放射性配基；B为非极性放射性代谢产物。图3是大鼠血样中未改变放射性配基的百分比与时间的关系示意图。实施例1 4-三甲基铵苯甲醛-三氟甲基磺酸盐的制备取3.0g(20.1mmol)4-二甲基铵苯甲醛溶解于CH2Cl2(150ml)中，注射器中装有三氟甲基磺酸甲酯(2.53ml，28.6mml)，在室温下慢慢滴加至反应液中，保持34℃搅拌6小时，反应液冷却至室温。500ml烧杯中加入300ml乙醚，将反应液注入出现白色混浊，用250ml水萃取至无色，水相再用200ml乙醚和250mlCHCl3洗涤，弃去有机相，将水相旋转蒸发得到无色油状物，再加入乙醚处理，得到白色固体，过滤收集固体，乙醚洗涤，真空干燥，乙腈中重结晶，得到白色固体1.16克。产率35.2％。4-苯甲醛的制备取100μLF-溶液加入到包含有22mg K222和4mg碳酸钾的反应瓶中，将该反应瓶浸入120℃油浴，通入氮气(1mL/min)吹干，加入500uLHPLC乙腈蒸发至干，重复三次。加入溶于1mL DMSO的15mg三氟甲基磺酸4-三甲基铵苯甲醛，80℃下密闭反应5分钟，反应结束后冷却至室温，用10mL 0.5mol/L HCl稀释反应液，转移至一小烧杯，另取10mL 0.5mol/LHCl溶液洗涤反应瓶，洗液并入前一小烧杯，充分混合用20mL注射器注入一个C-18 Sep-pak(Plus)柱。依次用5mL 0.5mol/L HCl和5mL水淋洗，洗出液弃去，再注射空气排空两次除水。在柱下面串联一改装的无水硫酸镁柱，用10mL乙酸乙酯洗脱产物至反应瓶中，在50℃油浴中氮气吹干乙酸乙酯。测定产物放射性活度。3-氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并吡啶的制备在含有4-氟苯甲醛的反应瓶中，分别加入5mg(0.023mmol)化合物3-(哌嗪-1-基)-甲基-1H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种［［１８］↑Ｆ］氟标记的吡啶类化合物，其是结构式如下的３－［４－（４－［［１８］↑Ｆ］氟苯甲基）哌嗪－１－基］－甲基－１Ｈ－吡咯并［２，３－ｂ］吡啶＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：田海滨，尹端沚，汪勇先，
申请(专利权)人：中国科学院上海原子核研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]