4-甲基-5-甲酰噻唑的制造方法技术

一种由通式（２）表示的４－甲基－５－甲酰噻唑的制造方法，其特征在于：在酸的存在下，在由水和有机溶剂构成的２相系中，使由通式（１）表示的１，４－甲基－５－（２－羟乙基）噻唑和选自氧化铬或无机重铬酸盐的至少一种或一种以上的氧化剂反应。　　　　＊＊＊。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化合物的合成领域，本专利技术涉及4-甲基-5-甲酰噻唑的新型制造方法。
技术介绍
用下述通式(2) 表示的4-甲基-5-甲酰噻唑是一种重要的合成子，用于合成现代药剂头孢菌素(例如参照专利文献1)和神经保护剂(neuroprotector)(例如参照专利文献2)。但是，到目前为止它的合成非常困难。可由主要文献中得知。该使用两种起始原料即，1)1，4-甲基-5-甲氧羰基噻唑(下述通式(3)，以下简记为“MT-COOMe”)以及2)1，4-甲基-5-(2-羟乙基)噻唑(下述通式(2)，以下简记为“MT-CH2CH2OH”) 4-甲基-5-甲酰噻唑(以下简记为“MT-CHO”)的最初合成是在1939年由MT-COOMe合成的(例如参照非专利文献1)，它包括下面的步骤。在该条件下的MT-CHO的总收率为23％。以MT-COOMe为起始原料在特殊的催化剂的存在下，通过分子状氢进行气相氢化反应而直接制造MT-CHO的方法在1989年已有专利申请(参照专利文献3)。该反应在严格的温度条件下(315℃)进行，这时，由MT-COOMe向MT-CHO的转化率为74％，对醛(MT-CHO)的选择性约为80％。另外，已知用NaHSO3分解维生素B1可得到大致定量的1，4-甲基-5-(2-羟乙基)噻唑(MT-CH2CH2OH)(参照非专利文献2)。由该1，4-甲基-5-(2-羟乙基)噻唑(MT-CH2CH2OH)合成4-甲基-5-甲酰噻唑(MT-CHO)的尝试从1982年开始进行(例如参照非专利文献3)，本专利技术人等尝试使用了该非专利文献3的合成方法，但只得到几毫克的目的物4-甲基-5-甲酰噻唑(MT-CHO)。(52％)因为起始原料MT-CH2CH2OH易于由维生素B1合成，所以上述方法是非常有吸引力的方法。但是，非专利文献3所述的方法，即，使用吡啶鎓·重铬酸盐作为氧化剂的方法在工业化中有以下一系列缺点。1)反应复杂，需要特殊设备，且需要使用高价氧化剂的问题。2)因使用过量氧化剂(相对于1摩尔基质，氧化剂为6摩尔)而产生大量固体废弃物等的环境污染问题。3)反应结束时从生成的焦油状混合物中难以分离回收目的化合物的问题。(专利文献1)欧洲专利申请公开EP236231号公报；(专利文献2)国际公开第WO 95/01979号公报；(非专利文献1)E.R.Buchman，et al.“Thiamin analogs，I，B-(4-Methylthiazolyl-5)-alanine.”J.Am.Chem.Soc.1939，Vol.61，P.891-893；(专利文献3)欧洲专利申请公开EP343640号公报；(非专利文献2)Robert L.White and Ian D.Spenser，“Thiamin Biosynthesis inSaccharomycescerevisiae”，Biochem.J.，1979，Vol.179，P.315-325；(非专利文献3)R.L.White，et al.“Thiamin biosynthesis in yeast.Origin of thefive-carbon unit of the thiazole moiety.”，J.Am.Chem.Soc.1982，Vol.104，No.18，P.4934-4943；
技术实现思路
本专利技术人等鉴于相关实际情况，以有利于产业应用的方法，反复深入研究以高收率得到4-甲基-5-甲酰噻唑(MT-CHO)的方法后，结果发现，当用1，4-甲基-5-(2-羟乙基)噻唑(MT-CH2CH2OH)作为起始原料、用氧化铬(CrO3)或无机重铬酸盐作为氧化剂、在酸存在的情况下、在由水和有机溶剂构成的2相系多相溶剂中进行该1，4-甲基-5-(2-羟乙基)噻唑(MT-CH2CH2OH)的氧化反应时，能以很好收率得到目的生成物4-甲基-5-甲酰噻唑(MT-CHO)。另外，本专利技术人等人发现，在上述反应中，将各原料的摩尔比以及反应温度设定在特定范围内时，没有副反应，并能以高纯度、高收率得到目的生成物4-甲基-5-甲酰噻唑(MT-CHO)，从而完成本专利技术。即，本专利技术的目的是用有利于产业化的方法提供收率良好、纯度高的4-甲基-5-甲酰噻唑的方法。本专利技术所提供的由下述通式(2)表示的，其特征在于在由水和有机溶剂构成的2相系中，在酸的存在下，使由下述通式(1)表示的1，4-甲基-5-(2-羟乙基)噻唑和选自氧化铬(CrO3)或无机重铬酸盐的至少一种或一种以上的氧化剂反应。 具体实施方式以下，详细说明本专利技术。可用于本专利技术的氧化剂是氧化铬(CrO3)或无机重铬酸盐，作为无机重铬酸盐例如可使用重铬酸钠(Na2Cr2O7)、重铬酸钾(K2Cr2O7)等。这些氧化剂可使用一种或两种以上，另外，这些氧化剂既可以是含水物也可以是无水物。氧化剂的使用量根据所用的氧化剂的种类而有所不同，使用氧化铬(CrO3)时，相对于MT-CH2CH2OH为1.2～2.5倍摩尔，优选为1.8～2.2倍摩尔；另一方面，在使用无机重铬酸盐的情况下，相对于MT-CH2CH2OH为0.6～1.2倍摩尔，优选为0.9～1.1倍摩尔。作为可使用的酸，可以举出例如硝酸、盐酸等一价酸，硫酸等二价酸，可使用其中的一种或两种以上。酸的使用量根据所用的酸的种类而有所不同，在使用硝酸、盐酸等一价酸的情况下，相对于MT-CH2CH2OH为5.0～7.0倍摩尔，优选5.4～6.6倍摩尔；另一方面，在使用硫酸等二价酸的情况下，相对于MT-CH2CH2OH为2.0～4.0倍摩尔，优选为2.7～3.3倍摩尔。在本专利技术的MT-CHO的制造方法中，通过使氧化剂和酸的用量在该范围内，能高纯度且高收率地得到目的生成物MT-CHO。另一方面，当氧化剂以及酸的使用量超过上述范围时，将发生进一步的氧化并生成副产物MT-COOH，而当氧化剂以及酸的使用量低于上述范围时，因为反应必需的氧化剂量不足，所以目的生成物的收率降低。本专利技术的反应使用上述原料，而且重要的是使用由水和有机溶剂的两相系组成的多相溶剂作为反应溶剂。作为可使用的有机溶剂，可以使用例如在反应条件下不与水相混合的任意有机溶剂。作为这样的有机溶剂，可以举出例如脂肪族或芳香族烃、卤代烃或脂肪族醚等。作为脂肪族烃，可以举出例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷等。作为芳香族烃，可以举出例如苯、甲苯、二甲苯等。作为卤代烃，可以举出例如三氯甲烷、三溴甲烷、二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、氯苯等。作为脂肪族醚，可以举出例如二乙醚、二丙醚、二丁醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚等。这些有机溶剂既可以单独使用，也可以使用两种以上的混合物。有机溶剂和水的配合比率没有特别的限制，但在多数情况下，相对于有机溶剂100重量份，优选为30～100重量份。反应温度为20～50℃、优选为25～30℃。其理由是当反应温度超过50℃时，会生成副产物4-甲基噻唑-5-羧酸(MT-COOH)，而另一方面，当不足20℃时，反应速度有可能减慢，不利于工业应用。反应结束后，可根据期望，使用有机溶剂从水相中回收残存于水相中的MT-CHO。作为此时可用的有机溶剂，可以举出例如上述的芳香族烃、卤代烃或脂肪族醚等，其中，在本专利技术中，优选使用三氯甲烷或二氯甲烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：Y·A·尼古拉耶夫娜，S·Z·维克托罗夫娜，P·A·尼古拉耶维奇，R·V·弗拉基米罗维奇，Z·N·绥拉菲莫维奇，
申请(专利权)人：日本化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：