医药活性的吗啉醇制造技术

公开的是化合物（＋）－（２Ｓ，３Ｓ）－２－（３－氯苯基）－３，５，５－三甲基－２－吗啉醇及其医药上可接受的盐和溶剂合物，以及包含所述物质的医药组合物；也公开的是用此类化合物、盐、溶剂合物或组合物治疗抑郁症、注意力缺失活动亢进失调（ＡＤＨＤ）、肥胖症、偏头痛、疼痛、性机能障碍、帕金森病、阿尔茨海默病（早老性痴呆）、或者对含可卡因或尼古丁（特别是烟草）的产品成瘾的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及光学纯吗啉醇、其盐和溶剂合物，含有它们的医药配方及其制备方法和用途。
技术介绍
盐酸安非他酮，即(±)-1-(3-氯苯基)-2-〔(1，1-二甲基乙基)氨基〕-1-丙酮盐酸盐，是美国市场上销售的抑郁症治疗药Wellbutrin的有效成分。它也是美国市场上销售的戒烟药(aid tosmoking cessation)Zyban的有效成分。安非他酮是神经元摄取去甲肾上腺素(NA)、血清素和多巴胺(DA)的一种相对弱抑制剂，而且不抑制单胺氧化酶。虽然如同其它抗抑郁药一样，安非他酮的作用机理也是未知的，但假定这种作用是由去甲肾上腺素能机理和/或多巴胺能机理传递的。可供利用的证据表明，Wellbutrin是去甲肾上腺素(NA)的一种选择性抑制剂，以能预测抗抑郁药活性的剂量用于动物模型中。见Ascher，J.A.等人，安非他酮其抗抑郁药活性机理评论(Journal ofClinical Psychiatry，56p.395-401，1995)。 盐酸安非他酮安非他酮在人体和实验室动物中是广泛代谢的。尿代谢物和血浆代谢物包括通过安非他酮叔丁基的羟基化和/或羰基的还原生成的生物转化产物。已经鉴定了4种碱性代谢物。它们是安非他酮的赤氨基醇和苏氨基醇，安非他酮的赤氨基二醇，以及一种吗啉醇代谢物。安非他酮的这些代谢物是有药理学活性的，但其相对于安非他酮的药效和毒性尚未充分表征。由于这些代谢物的血浆浓度比安非他酮的血浆浓度高，因而它们具有临床重要意义。吗啉醇代谢物(+/-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇盐酸盐，据信是从安非他酮叔丁基的羟基化生成的。 盐酸安非他酮的吗啉醇代谢物在Biomed.Chromatogr.(1997)，11(3)，174-179(Suckow，R.F.等人)中，声称公开了(+/-)-(2RS，3RS)外消旋吗啉醇代谢物各个对映体的分离和定量，以及血浆样品含有占这种代谢物总量的约96％左右的(-)-对映体这一事实。然而，对各个对映体的化学表征却极为有限，而且对于每种对映体的药理学特征及其随后的临床相关性，也没有给出任何信息。
技术实现思路
现已令人惊讶地发现，尽管吗啉醇代谢物的(-)-形式在人体血浆样品中显著占主导，但活性寓于其中的正是(+)对映体，即(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇。因此，本专利技术一方面提供式(I)化合物即(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇及其医药上可接受的盐和溶剂合物。(+)-对映体 这样的医药上可接受的盐包括但不限于从下列酸制备的那些盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、马来酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、羟乙基磺酸、乳二酸、萘-2-磺酸、氨基磺酸、乙磺酸、和苯磺酸。特别好的是式(I)化合物的盐酸盐。本专利技术的另一个方面是医药组合物，其中包含式(I)化合物或其医药上可接受的盐和溶剂合物，以及一种或多种医药上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术的一个进一步方面是式(I)化合物或其医药上可接受的盐和溶剂合物在医疗方面的用途。本专利技术的又另一个方面提供人类或动物对象中抑郁症、注意力缺失活动亢进失调(ADHD)、肥胖症、偏头痛、疼痛、性机能障碍、帕金森病、阿尔茨海默病(早老性痴呆)、或者对含可卡因或尼古丁(特别是烟草)的产品成瘾的治疗方法，包含对所述对象给药一有效量的式(I)化合物或其医药上可接受的盐和溶剂合物或其医药组合物。本专利技术的又另一个方面是式(I)化合物或其医药上可接受的盐和溶剂合物或其医药组合物在制备用于治疗抑郁症、注意力缺失活动亢进失调(ADHD)、肥胖症、偏头痛、疼痛、性机能障碍、帕金森病、阿尔茨海默病(早老性痴呆)、或者对含可卡因或尼古丁(特别是烟草)的产品成瘾的药剂中的用途。附图说明图1.25mg/kg化合物(经腹膜内)对四苯嗪诱发抑郁症的效果。图2.式I化合物对四苯嗪诱发抑郁症的剂量响应(各化合物于四苯嗪之前30分钟给药，雄性，CD-1小鼠，经腹膜内，n＝6)图3.式II化合物对四苯嗪诱发抑郁症的剂量响应(各化合物于四苯嗪之前30分钟给药，雄性，CD-1小鼠，经腹膜内，n＝6)具体实施方式式(I)化合物或其医药上可接受的盐和溶剂合物可以通过先合成安非他酮的吗啉醇代谢物的外消旋物，随后用HPLC分离该外消旋物的(+)和(-)对映体来制备。盐酸安非他酮的吗啉醇代谢物的外消旋物((+/-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇盐酸盐)可以用以下方法来合成。向3′-氯丙酰苯(10.0g，0.06mol)的二烷(50ml)溶液中添加二溴二烷(14.9g，0.06mol)的二烷(50ml)溶液。反应混合物在常温下搅拌2小时，倾入冰与水的混合物(500mL)中。混合物用二氯甲烷萃取若干次。合并的萃取物干燥(Na2SO4)、真空浓缩，给出14.8g(85％)浅黄色油状2-溴-3′-氯丙酰苯。此化合物不进一步纯化就使用。NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(m，1H)，7.90(d，1H)，7.57(d，1H)，7.44(t，1H)，5.22(q，1H)，1.91(t，3H)。向2-溴-3′-氯丙酰苯(19.3g，0.08mol)的MeOH(100mL)溶液中，在常温下，滴加2-氨基-2-甲基-1-丙醇(27.8g，0.31mol)的甲醇(200mL)溶液。该混合物搅拌18小时、真空浓缩。残留物分配于水与二乙醚之间。合并的有机相用10％氯化氢水溶液萃取。合并的酸水溶液萃取物用冰浴冷却，用40％氢氧化钠水溶液调至碱性。该混合物用二乙醚萃取，合并的二乙醚萃取物用水、饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(K2CO3)、真空浓缩，给出15.0g(75％)纯白色固体状(+/-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇。(+/-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇可以用以下方法转化成(+/-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇盐酸盐。把6.0g样品溶解于二乙醚中，用冰浴冷却，添加氯化氢醚溶液直至该混合物呈酸性。所生成的固体滤出、用乙醇/二乙醚/氯化氢醚溶液混合物重结晶，给出4.93g白色固体状(十/-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇盐酸盐m.p.202-203℃。NMR(80MHz，DMSO-d6)δ10.9(br，1H)，8.85(br，1H)，7.60-7.41(m，5H)，4.04(d，1H)，3.50(d，1H)，3.37(br s，1H)，1.58(s，3H)，1.34(s，3H)，1.03(d，3H)。元素分析计算值C13H19Cl2NO2C，53.43；H，6.55；N，4.79。实测值C，53.54；H，6.58；N，4.75。(+/-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇盐酸盐可以用以下方法转化回它的游离碱。将3.0g(+/-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
（＋）－（２Ｓ，３Ｓ）－２－（３－氯苯基）－３，５，５－三甲基－２－吗啉醇。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PF莫甘，DL穆索，JJ帕特里德格，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]