制备光学纯的2-吗啉醇衍生物的新方法技术

本发明专利技术涉及由（＋）－（２Ｓ，３Ｓ）－２－（３－氯苯基）－３，５，５－三甲基－２－吗啉醇和（－）－（２Ｒ，３Ｒ）－２－（３－氯苯基）－３，５，５－三甲基－２－吗啉醇的混合物制备光学纯的（＋）－（２Ｓ，３Ｓ）－２－（３－氯苯基）－３，５，５－三甲基－２－吗啉醇及其药学上可接受的盐和溶剂合物的方法。该方法使用连续色谱法，包括技术如多柱色谱（ＭＣＣ）、ＶＡＲＩＣＯＬ和Ｃｙｃｌｏｊｅｔ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术涉及一种由(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇和(-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇的混合物例如外消旋混合物制备光学纯的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇及其药学上可接受的盐和溶剂合物的方法。现有技术的描述传统上通过生成非对映异构体盐的方法、结晶方法或酶催化方法，可以从两种对映异构体的混合物中分离得到对映异构体纯的或旋光富集的对映异构体；这些方法在本领域中是公知的。手性色谱法作为一项分析技术是公知的，并且它也可以在制备级规模上作为一种分离两种对映异构体的有用方法；然而，由于需要许多技术标准，使用间歇色谱法(batch chromatography)分离旋光富集的对映异构体很少能在商业上用于制备特定的药物化合物。换句话说，间歇色谱法产生高稀释度的最初进料浓度，这样导致需要大量的洗脱液并且手性固定相的使用效率很低。因此，在洗脱液中所需化合物的浓度很低，这需要大量的能量以便分离所需物质并回收溶剂以供再利用。连续色谱法取消了这些缺点中的一些，与间歇色谱法相比，可以使每数量的固定相所分离的产品得到更高的效率，并且通常所使用的溶剂量更低，因此回收所需的能量更少。例如，连续色谱法的实例是通称为多柱色谱(MCC)、Cyclojet、模拟移动床(SMB)和VARICOLde液相色谱技术。MCC是通用名称，其包括SMB和VARICOL。SMB的概念在二十世纪六十年代早期取得专利权(美国专利号2,957,927、2,985,589和3,291,726)并且有时被用于石化工业中(美国专利号3,205,166和3,310,486)。美国专利号5,434,298、5,434,299和5,498,752也涉及SMB方法。美国专利号5,518,625涉及SMB方法在低保留容量条件下用于分离的用途。Cyclojet的概念也是公知的，但是它还没有在大规模上得到证明。最近，已经使用VARICOL系统并在美国专利号6,136,198、6,375,839和6,413,419中进行了描述。VARICOL是一种非-SMB方法，其是提供若干优点的MCC技术的变体，例如在更多的待处理进料方面具有较高的物料通过量和通常较低的溶剂消耗量；换句话说，对于不变的生产率(productivity)和溶剂消耗量来说，MCC技术可以生成更一致的产品质量(参见A.Toumi等，J.Chrom.，Vol.1006，(2003)，第15-31页和Z.Zhang等，AIChE Journal，Dec.2002，Vol.48，No.12，2800-2816)。公开申请WO 00/25885涉及VARICOL技术，以及公开申请US 2002/0014458 A1涉及SMB方法的最佳化。美国专利号6,107,492以及公开申请WO 99/57089、WO 03/006449、WO 03/037840、WO03/051867、WO 03/072562和WO 2004/046087涉及制备具体化合物的方法。化合物(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇及其药学上可接受的盐和溶剂合物以及包含它们的药物组合物用于治疗许多疾病或障碍例如抑郁症、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、肥胖症、偏头痛、疼痛、性功能障碍、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、或对含可卡因或尼古丁产品(包括烟草)成瘾。一些文献参考资料描述了由外消旋物(+/-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇制备(+)-(2S，3S)或(-)-(2R，3R)-对映异构体。例如，可以参考的是Jerussi等在2002年1月29日公布的美国专利号6,342,496 B1；Fang等在2002年1月8日公布的美国专利号6,337,328 B1；Morgan等人在2002年5月21日公布的美国专利号6,391,875 B1；Morgan等在2001年8月14日公布的美国专利号6,274,579 B1；美国专利申请公开号2002/0052340Al、2002/0052341 A1和2003/0027827 A1；以及WO 01/62257 A2。然而，这些参考文献都没有使用连续色谱技术用于提纯外消旋体。连续色谱技术，当恰当地运行时，相对于传统间歇色谱技术而言，每数量的固定相可以更有效地分离产品并且显著降低溶剂成本，并且在成本方面，可以与传统分离相比较。然而，设立一套稳定和有效的连续色谱系统是困难的，并且迄今还不知道用于制备光学纯的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇。专利技术概述本专利技术涉及由(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇和(-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇的混合物(其可以是外消旋混合物或非外消旋混合物)制备光学纯的或旋光富集的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇的方法。该分离(通过间歇色谱法体系和/或连续色谱法体系)使用手性固定相(CSP)如直链淀粉三-3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯(CHIRALPAKAD)或其化学修饰型(CHIRALPAKT101)。这种连续色谱法包括体系如MCC、VARICOL和Cyclojet。就能处理的进料数量、稳固的操作参数和一致的产品质量而言，VARICOL是优选的方法。连续色谱法与结晶技术结合可以带来好处(H.Lorenz等，Journal ofChromatography A，Vol.908(2001)，第201-214页)。性能(即色谱系统的生产率，其通常以每天每公斤CSP处理的公斤数(kg外消旋体/kg CSP/天)的形式标出)可能强烈地取决于色谱系统出口处光学纯度的规格。通过制备略微下降的光学纯度，这种结合用来增加装置(unit)的生产率。然后，可以使用结晶作为进一步光学提纯方法，例如从富集了(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇(手性纯度92％峰面积比(PAR))的对映异构体混合物开始，可以得到纯(＞99.5％)的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇晶体(相对于纯对映异构体的理论可回收数量，获得92％的回收率)。从此处获得的母液显示与低共熔点一样的组合物(composition)(85％纯度)。作为化学提纯方法的结晶同样是非常重要的。将(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇的非常纯的(99.5％)稠淤浆溶液过滤并用冷乙腈洗涤，得到纯的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇，大部分杂质被留在了母液中。所需对映异构体的手性纯度至少85％，并且通常在98％至99.9％之间，所需对映体的回收率至少为90％，通常约96％。不希望的(-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇的外消旋化还可以与本提纯方法结合，并循环回到进料物质中。这将显著地降低所需外消旋体本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备旋光富集的（＋）－（２Ｓ，３Ｓ）－２－（３－氯苯基）－３，５，５－三甲基－２－吗啉醇的方法，包括：将（＋）－（２Ｓ，３Ｓ）－２－（３－氯苯基）－３，５，５－三甲基－２－吗啉醇和（－）－（２Ｒ，３Ｒ）－２－（３－氯苯基）－３，５， ５－三甲基－２－吗啉醇的混合物进行连续色谱分离以从该混合物中拆分（＋）－（２Ｓ，３Ｓ）－２－（３－氯苯基）－３，５，５－三甲基－２－吗啉醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普亚当，奥利维尔路德曼杭伯格，伊莱亚斯恩德齐，戴维S罗斯，米雷尔谢弗，克里斯蒂娜萨托伊，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]