本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的四氢喹啉衍生物或其药物上可接受的盐，其中，Ｒ↑［１］是甲酰，（１－６Ｃ）烷基羰基或（１－６Ｃ）烷基磺酰；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］是Ｈ或（１－４Ｃ）烷基；Ｒ↑［４］是苯基；Ｒ↑［５］是（１－４Ｃ）烷基；Ｙ－Ｘ是（ＣＯ）－Ｏ，Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｏ，ＮＨＣ（Ｏ）－Ｏ，ＮＨＣ（Ｓ）－Ｏ，ＯＣ（Ｏ）－Ｏ，键－Ｏ，Ｃ（Ｏ）－ＮＨ，Ｓ（Ｏ）↓［２］－ＮＨ，ＮＨＣ（Ｏ）－ＮＨ，ＮＨＣ（Ｓ）－ＮＨ，ＯＣ（Ｏ）－ＮＨ，键－ＮＨ，ＮＨ－Ｃ（Ｏ），Ｏ－Ｃ（Ｏ），ＮＨ－Ｓ（Ｏ）↓［２］，或Ｏ－Ｓ（Ｏ）↓［２］或者Ｙ－Ｘ是一个键；Ｒ↑［６］是Ｈ，三氟甲基，（１－６Ｃ）烷基，１－或２－金刚烷基（１－４Ｃ）烷基，（２－６Ｃ）烯基，（３－９Ｃ）杂芳基，（３－６Ｃ）环烷基，（２－６Ｃ）杂环烷基，（１－４Ｃ）烷硫基（１－４Ｃ）烷基，（６－１０Ｃ）芳基（１－４Ｃ）烷基，（３－９Ｃ）杂芳基（１－４Ｃ）烷基，（３－６Ｃ）环烷基（１－４Ｃ）烷基，（２－６Ｃ）杂环烷基（１－４Ｃ）烷基，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］－氨基羰基（１－４Ｃ）烷基，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］－氨基（１－４Ｃ）烷基，Ｒ↑［８］－氧羰基（１－４Ｃ）烷基，Ｒ↑［８］－氧（１－４Ｃ）烷基，Ｒ↑［８］－羰基（１－４Ｃ）烷基或（６－１０Ｃ）芳基；Ｒ↑［７］是Ｈ，（１－４Ｃ）烷基，（１－４Ｃ）烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基；而且Ｒ↑［８］和／或Ｒ↑［９］是Ｈ，（１－４Ｃ）烷基，（２－４Ｃ）烯基，（２－４Ｃ）炔基，（６－１０Ｃ）芳基，（３－９Ｃ）杂芳基，（６－１０Ｃ）芳基（１－４Ｃ）烷基，（３－９Ｃ）杂芳基（１－４Ｃ）烷基，（３－６Ｃ）环烷基（１－４Ｃ）烷基，（２－６Ｃ）杂环烷基（１－４Ｃ）烷基，（１－４Ｃ）（二）烷基氨基（１－４Ｃ）烷基，（１－４Ｃ）烷氧基（１－４Ｃ）烷基，（１－４Ｃ）烷硫基（１－４Ｃ）烷基，（１－４Ｃ）烷基羰基氨基（１－４Ｃ）烷基，（１－４Ｃ）烷氧羰基（１－４Ｃ）烷基，（１－４Ｃ）烷氧羰基氨基（１－４Ｃ）烷基，（３－６Ｃ）环烷基，（２－６Ｃ）杂环烷基，或者Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］可连接成一个（２－６Ｃ）杂环烷基环。本发明专利技术还涉及包含所述衍生物的药物组合物以及这些衍生物在控制生育力中的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种具有FSH调节活性的化合物，特别是四氢喹啉衍生物，涉及含该化合物的药物组合物，以及所述化合物在医疗中的应用。促性腺激素在身体的多种功能(包括新陈代谢、温度调节和生殖过程)中起重要作用。促性腺激素作用于特定类别的生殖腺细胞而引起卵巢和睾丸的分化和类固醇形成。例如，垂体的促性腺激素FSH(卵泡刺激激素)在刺激卵泡发育和成熟中起关键作用，而LH(黄体生成素)诱导排卵。目前，FSH在临床上与LH结合应用于卵巢刺激，即，体外受精(IVF)的卵巢高度刺激以及诱导不育性不排卵的妇女排卵。还用于男性性腺机能减退和男性不育症。促性腺激素FSH是在促性腺激素释放激素和雌激素影响下从腺垂体释放的，并且是在妊娠期间从胎盘释放的。在女性中，FSH作用于卵巢促进卵泡的发育而且是调节雌激素分泌的主要激素。在男性中，FSH决定生精小管的完整性并且作用于支持细胞以支持配子发生。纯化的FSH在临床上用于治疗女性的不育症和男性的某些类型的精子发生的衰竭。用于治疗目的的促性腺激素可从人尿源分离并且纯度低。备选地，它们可作为重组促性腺激素制备。重组人FSH可商购并用于促进生殖。FSH激素的作用是通过特异性质膜受体(它是G蛋白偶联受体大族的一员)介导的。这些受体由一条多肽与7个跨膜结构域构成，能与Gs蛋白作用，导致腺苷酸环化酶的活化。FSH受体是卵泡生长过程中的高度特异性的靶并且在卵巢中被唯一表达。封阻该受体或抑制通常在FSH介导的受体活化后诱导的信号将干扰卵泡发育，于是干扰排卵和生育。因此，低分子量FSH拮抗剂将会构成新型避孕药的基础。这样的FSH拮抗剂会引起缩小的卵泡发育(不排卵)，仍有足够的雌激素产生以免对例如骨质产生副作用。本专利技术描述了对FSH受体选择性地具有调节活性的低分子量激素类似物的制备。本专利技术的化合物可用作FSH受体的(部分)兴奋剂或(部分)拮抗剂。因此，现已发现，如下类的式I四氢喹啉化合物或其药物上可接受的盐具有FSH调节活性 式I其中R1是甲酰，(1-6C)烷基羰基或(1-6C)烷基磺酰；R2和R3是H或(1-4C)烷基；R4是任选被一个或多个选自下组的取代基取代的苯基羟基，氨基，卤素，硝基，三氟甲基，氰基，(1-4C)烷基，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)(二)烷基氨基。优选的取代位置是对位。R5是(1-4C)烷基；Y-X是C(O)-O，S(O)2-O，NHC(O)-O，NHC(S)-O，OC(O)-O，键-O，C(O)-NH，S(O)2-NH，NHC(O)-NH，NHC(S)-NH，OC(O)-NH，键-NH，NH-C(O)，O-C(O)，NH-S(O)2，或O-S(O)2或者X-Y是一个键；R6是H，三氟甲基，(1-6C)烷基，1-或2-金刚烷基(1-4C)烷基，(2-6C)烯基，(2-6C)炔基，(6-10C)芳基，(3-9C)杂芳基，(3-6C)环烷基，(2-6C)杂环烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基，(3-9C)杂芳基(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基(1-4C)烷基，(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基，R8，R9-氨基羰基(1-4C)烷基，R8，R9-氨基(1-4C)烷基，R8-氧羰基(1-4C)烷基，R8-氧(1-4C)烷基，R8-羰基(1-4C)烷基；如果R6是H，应注意X-Y不能是一个键。如果R6是苯基，那么除了定义中所述关于(6-10C)芳基的取代基之外，该苯基还任选可被下列基取代(6-10C)芳基，(6-10C)芳氧基，(6-10C)芳基(1-4C)烷氧基，(3-9C)杂芳基，(3-9C)杂芳氧基，(3-9C)杂芳基(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基羰基氨基，(1-4C)烷基羰基氧基，(3-6C)环烷基羰基氧基，(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基羰基氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基羰基氧基，(6-10C)芳基羰基氧基，(3-9C)杂芳基羰基氧基，(1-4C)烷基磺酰氧基，(6-10C)芳基磺酰氧基，(3-9C)杂芳基磺酰氧基，(1-4C)(二)烷基甲氨酰，(6-10C)(二)芳基甲氨酰，(2-6C)杂环烷基甲氨酰，(6-10C)(二)芳氨基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-4C)烷基，(2-6C)杂环烷基，(2-6)杂环烷基(1-4C)烷基。R7是H，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基；R8和/或R9是H，(1-4C)烷基，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，(6-10C)芳基，(3-9C)杂芳基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基，(3-9C)杂芳基(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基(1-4C)烷基，(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基，(1-4C)(二)烷基氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，(1-4C)烷基羰基氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基氨基(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，(2-6C)杂环烷基，或者R8和R9可连接成一个(2-6C)杂环烷基环。本专利技术的化合物调节FSH受体功能并且可用于与天然FSH相同的临床用途(如果它们表现得像兴奋剂)，优点在于，它们显示改变的稳定性并且可通过不同途径施用。如果它们封阻FSH受体，它们可用作例如避孕剂。因此，本专利技术的FSH受体调节剂可用于治疗不育症，用于避孕和用于治疗激素依赖性障碍，例如，乳腺癌、前列腺癌和子宫内膜异位症。优选的是，本专利技术的化合物用于使FSH受体失活。定义中所用的术语(1-4C)烷基表示具有1～4个碳原子的支化的或非支化的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。定义中所用的术语(1-6C)烷基表示具有1～6个碳原子的支化的或非支化的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和己基。(1-5C)烷基是优选的，(1-4C)烷基是最优选的。术语1-或2-金刚烷基(1-4C)烷基表示在1或2位连接一个含1～4个碳原子的烷基(如前述定义)的金刚烷基。术语(2-4C)烯基表示具有2～4个碳原子的支化的或非支化的烯基，例如，乙烯基和2-丁烯基。术语(2-6C)烯基表示具有2～6个碳原子的支化的或非支化的烯基，例如，乙烯基、2-丁烯基和正戊烯基。术语(2-4C)炔基表示具有2～4个碳原子的支化的或非支化的炔基，例如，乙炔基和丙炔基。术语(2-6C)炔基表示具有2～6个碳原子的支化的或非支化的炔基，例如，乙炔基、丙炔基和正戊炔基。术语(3-6C)环烷基表示具有3～6个碳原子的环烷基，它是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语(2-6C)杂环烷基表示具有2～6个碳原子、优选3～5个碳原子，并且至少包含一个选自N、O和/或S的杂原子的杂环烷基，它可通过杂原子(如果可行的话)或碳原子连接。优选的杂原子是N或O。最优选的是哌啶、吗啉和吡咯烷。术语(1-4C)烷氧基表示具有1～4个碳原子的烷氧基，而烷基部分具有和前文定义相同的含义。(1-2C)烷氧基是优选的。术语(6-10C)芳基表示具有6～10个碳原子的芳烃基，例如，苯基、萘基、四氢萘基或茚基本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于治疗的式Ⅰ的四氢喹啉衍生物化合物， ＊＊＊ 式Ⅰ 或其药物上可接受的盐，其中： Ｒ↑［１］是甲酰，（１－６Ｃ）烷基羰基或（１－６Ｃ）烷基磺酰； Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］是Ｈ或（１－４Ｃ）烷基； Ｒ↑［４］是苯基 Ｒ↑［５］是（１－４Ｃ）烷基； Ｙ－Ｘ是Ｃ（Ｏ）－Ｏ，Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｏ，ＮＨＣ（Ｏ）－Ｏ，ＮＨＣ（Ｓ）－Ｏ，ＯＣ（Ｏ）－Ｏ，键－Ｏ，Ｃ（Ｏ）－ＮＨ，Ｓ（Ｏ）↓［２］－ＮＨ，ＮＨＣ（Ｏ）－ＮＨ，ＮＨＣ（Ｓ）－ＮＨ，ＯＣ（Ｏ）－ＮＨ，键－ＮＨ，ＮＨ－Ｃ（Ｏ），Ｏ－Ｃ（Ｏ），ＮＨ－Ｓ（Ｏ）↓［２］，或Ｏ－Ｓ（Ｏ）↓［２］或者Ｘ－Ｙ是一个键； Ｒ↑［６］是Ｈ，但Ｙ－Ｘ是一个键时除外，三氟甲基，（１－６Ｃ）烷基，１－或２－金刚烷基（１－４Ｃ）烷基，（２－６Ｃ）烯基，（２－６Ｃ）炔基，（３－９Ｃ）杂芳基，（３－６Ｃ）环烷基，（２－６Ｃ）杂环烷基，（１－４Ｃ）烷硫基（１－４Ｃ）烷基，（６－１０Ｃ）芳基（１－４Ｃ）烷基，（３－９Ｃ）杂芳基（１－４Ｃ）烷基，（３－６Ｃ）环烷基（１－４Ｃ）烷基，（２－６Ｃ）杂环烷基（１－４Ｃ）烷基，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］－氨基羰基（１－４Ｃ）烷基，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］－氨基（１－４Ｃ）烷基，Ｒ↑［８］－氧羰基（１－４Ｃ）烷基，Ｒ↑［８］－氧（１－４Ｃ）烷基，Ｒ↑［８］－羰基（１－４Ｃ）烷基或（６－１０Ｃ）芳基； Ｒ↑［７］是Ｈ，（１－４Ｃ）烷基，（１－４Ｃ）烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基；以及 Ｒ↑［８］和／或Ｒ↑［９］是Ｈ，（１－４Ｃ）烷基，（２－４Ｃ）烯基，（２－４Ｃ）炔基，（６－１０Ｃ）芳基，（３－９Ｃ）杂芳基，（６－１０Ｃ）芳基（１－４Ｃ）烷基，（３－９Ｃ）杂芳基（１－４Ｃ）烷基，（３－６Ｃ）环烷基（１－４Ｃ）烷基，（２－６Ｃ）杂环烷基（１－４Ｃ）烷基，（１－４Ｃ）（二）烷基氨基（１－４Ｃ）烷基，（１－４Ｃ）烷氧基（１－４Ｃ）烷基，（１－４Ｃ）烷硫基（１－４Ｃ）烷基，（１－４Ｃ）烷基羰基氨基（１－４Ｃ）烷基，（１－４Ｃ）烷氧羰基（１－４Ｃ）烷基，（１－４Ｃ）烷氧羰基氨基（１－４Ｃ）烷基，（３－６Ｃ）环烷基，（２－６Ｃ）杂环烷基，或者Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］可连接成一个（２－６Ｃ）杂环烷基环。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：NCR范斯特拉藤，RG范索梅伦，J舒尔兹，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
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