3－取代哌嗪三氮唑醇类抗真菌化合物及其盐类制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，是一种新型的３－取代哌嗪三氮唑醇类抗真菌化合物及其盐类，其化学结构通式如右式，其中：Ｘ为氢或甲基；Ｍ为氢、羟基、酯基；Ｙ为２，４－二氟基；Ｒ代表：（１）杂环甲酰基或乙酰基、取代杂环甲酰基或乙酰基；（２）杂环甲基或取代杂环甲基；（３）杂环甲氧基苯基或取代杂环甲氧基苯基；（４）３’，４’－杂环稠和的苯基；（５）３’，４’－杂环稠和的苄氧苯基。取代基指：ａ．１－４个碳原子的脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、异丙基和叔丁基；ｂ．卤素，如Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；ｃ．吸电子基团或供电子基团，如硝基、氰基、氨甲酰基、Ｎ－甲基氨甲酰基、Ｎ－乙基氨甲酰基、Ｎ，Ｎ－二甲基氨甲酰基、Ｎ，Ｎ－二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基。取代基可以在杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代。该类化合物可与多种无机和有机酸成盐。本发明专利技术的３－取代哌嗪三唑醇类抗真菌化合物及其盐类显示出很强的抗真菌活性，可用于抗真菌药物的制备。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，是一种新型3-取代哌嗪三氮唑醇类抗真菌化合物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-取代哌嗪基-2-丙醇类化合物及其盐类。
技术介绍
近三十年来，由于临床上广谱抗生素的大量使用，癌症放疗、化疗和器官移植患者人数的增加，皮质激素和免疫抑制剂的广泛使用，以及艾滋病的流行，深部真菌感染率已经上升了40倍。最新统计资料表明，艾滋病患者中60％的直接死亡原因为深部真菌感染。深部真菌感染正日益成为一种常见病、多发病，已成为癌症及免疫缺陷性疾病患者死亡的主要原因之一。因此，临床上迫切需要高效、低毒、选择性高的新型深部抗真菌药物。但目前临床常用抗真菌药物如两性霉素B(Amphotericin B)、酮康唑(Ketoconazole)、氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itraconazole)等都存在毒副作用大、抗菌谱窄、耐药菌株日趋增多等问题。
技术实现思路
本专利技术提供一种高效、低毒、广谱的新型三唑醇类化合物，及其常见药用盐类如盐酸盐、氢溴酸盐、甲烷磺酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄酸盐、酒石酸盐、乳酸盐或丁二酸盐。本专利技术化合物的结构通式如下 其中X代表氢或甲基，优选甲基。M代羟基或酯基；这里的酯基指具有1～4个碳原子的直链或支链酯基，如甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯基、异丙酸酯基，优选具有1～3个碳原子的酯基，特别优选乙酸酯基；Y代表芳环上的各种取代基，取代位置可位于邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代，取代基指a.卤素，如F、Cl、Br、I，优选2，4-二氟或2，4-二氯取代；b.具有1～4个碳原子的脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基等，优选三氟甲基取代；特别优选2，4-二氟基；R代表(1)杂环甲酰基或乙酰基、取代杂环甲酰基或乙酰基杂环指常见的五员或六员杂环，如呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、吗啉和哌啶等，优选六员杂环，特别优选吡啶或嘧啶，取代基可位于杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，取代基指a.1-4个碳原子的脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、异丙基和叔丁基等；b.卤素，如F、Cl、Br、I；c.吸电子基团或供电子基团，如硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等；(2)杂环甲基或取代杂环甲基杂环指常见的五员或六员杂环，如呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、吗啉和哌啶等，优选六员杂环，特别优选吡啶或嘧啶，取代基可位于杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，取代基指a.1-4个碳原子的脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、异丙基和叔丁基等；b.卤素，如F、Cl、Br、I；c.吸电子基团或供电子基团，如硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等；(3)杂环甲氧基苯基或取代杂环甲氧基苯基杂环指常见的五员或六员杂环，如呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、吗啉和哌啶等，优选六员杂环，特别优选吡啶或嘧啶，取代基可位于杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，取代基指a.1-4个碳原子的脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、异丙基和叔丁基等；b.卤素，如F、Cl、Br、I；c.吸电子基团或供电子基团，如硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等；(4)3’，4’-杂环稠和的苯基在苯基3，4-位的杂环可以是五员环，也可以是六员环；可以是脂肪杂环，也可以是芳香杂环，如1，3-二氧戊环，内酯环，内酰胺环，吡咯，咪唑，三氮唑，噁唑，噻唑，吡啶，嘧啶，吗啉和哌啶等。优选五员环，特别优选1，3-二氧戊环和咪唑。杂环取代基可位于杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代。取代基指a.1-4个碳原子的脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、异丙基和叔丁基等；b.卤素，如F、Cl、Br、I；c.吸电子基团或供电子基团，如硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等；(5)3’，4’-杂环稠和的苄氧苯基在苄基3，4-位的杂环可以是五员环，也可以是六员环；可以是脂肪杂环，也可以是芳香杂环，如1，3-二氧戊环，内酯环，内酰胺环，吡咯，咪唑，三氮唑，噁唑，噻唑，吡啶，嘧啶，吗啉和哌啶等，优选五员环，特别优选1，3-二氧戊环和咪唑，杂环取代基可位于杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，取代基指a.1-4个碳原子的脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、异丙基和叔丁基等；b.卤素，如F、Cl、Br、I；c.吸电子基团或供电子基团，如硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等。本专利技术化合物的盐类包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲烷磺酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄酸盐、酒石酸盐、乳酸盐和丁二酸盐等常见药用盐类。本专利技术化合物的制备方法如下1.中间体的制备根据目标化合物所带基团的不同，由Y为不同基团的取代苯制得1-(2-取代苯基-2，3-环氧丙基)-1H-1，2，4-三唑甲烷磺酸盐或1-(2-取代苯基-2，3-环氧丁基)-1H-1，2，4-三唑甲烷磺酸盐环中间体。2.目标化合物的制备中间体1-(2-取代苯基-2，3-环氧丙基)-1H-1，2，4-三唑甲烷磺酸盐与不同R基团的单取代哌嗪化合物在碱性条件下发生开环反应就生成X为H、M为羟基的本专利技术化合物；中间体1-(2-取代苯基-2，3-环氧丁基)-1H-1，2，4-三唑甲烷磺酸盐与不同R基团的单取代哌嗪化合物在碱性条件下发生开环反应就生成X为甲基、M为羟基的本专利技术化合物；M为羟基的本专利技术化合物再与酰氯或酸酐反应就得到相应的酯类。以Y为2，4-二氟基、X为H为例，制备方法如下1.中间体1--1H-1，2，4-三唑甲烷磺酸盐(III)的制备(参见孙青龚和刘超美等第二军医大学学报，2001；22(9)871) 以间二氟苯为起始原料，在三氯化铝的催化作用下，以摩尔比1∶1与氯乙酰氯在二氯甲烷中于50～55℃发生傅-克(Friedel Crafts)反应，搅拌反应8小时形成2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮(IV)；(IV)在甲苯中与三唑反应24小时形成2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙酮(V)；(V)与硫伊立德(ylid)试剂三甲基氧硫碘化物在60℃发生羰基的亲核加成反应，形成环氧化物，它可与甲烷磺酸成盐，得本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种３－取代哌嗪三氮唑醇类抗真菌化合物，其化学结构通式为：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｘ代表氢或甲基；Ｍ代表羟基或酯基；这里的酯基指具有１～４个碳原子的直链或支链酯基，选自甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯基、异丙酸酯基；Ｙ代表芳环上的各种取代基，取代位置可位于邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代，取代基指：（１）卤素，选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；（２）具有１～４个碳原子的脂肪链，选自甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基；Ｒ代表：（１）杂环甲酰基或乙酰基、取代杂环甲酰基或乙酰基：杂环指五员或六员杂环选自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、吗啉和哌啶，杂环上取代基可位于杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，取代基指：ａ．１－４个碳原子的脂肪链，选自甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、异丙基和叔丁基；ｂ．卤素，选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；ｃ．吸电子基团或供电子基团，选自硝基、氰基、氨甲酰基、Ｎ－甲基氨甲酰基、Ｎ－乙基氨甲酰基、Ｎ，Ｎ－二甲基氨甲酰基、Ｎ，Ｎ－二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基；（２）杂环甲基或取代杂环甲基：杂环指五员或六员杂环，选自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、吗啉和哌啶，杂环上取代基可位于杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，取代基指：ａ．１－４个碳原子的脂肪链，选自甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、异丙基和叔丁基；ｂ．卤素，选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；ｃ．吸电子基团或供电子基团，选自硝基、氰基、氨甲酰基、Ｎ－甲基氨甲酰基、Ｎ－乙基氨甲酰基、Ｎ，Ｎ－二甲基氨甲酰基、Ｎ，Ｎ－二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基；（３）杂环甲氧基苯基或取代杂环甲氧基苯基：杂环指五员或六员杂环，选自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、吗啉和哌啶，杂环上取代基可位于杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，取代基指：ａ．１－４个碳原子的脂肪链，选自甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、异丙基和叔丁基；　ｂ．卤素，选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；ｃ．吸电子基团或供电子基团，选自硝基、氰基、氨甲酰基、Ｎ－甲基氨甲酰基、Ｎ－乙基氨甲酰基、Ｎ，Ｎ－二甲基氨甲酰基、Ｎ，Ｎ－二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘超美，何秋琴，姜远英，曹永兵，梁爽，门秀峰，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]