耐β—内酰胺酶的头孢菌素酯化合物及其盐制造技术

本发明专利技术公开了一种耐β－内酰胺酶的头孢菌素酯化合物，其特征在于该化合物的结构式由舒巴坦卤甲酯的甲酯残基与半合成头孢菌素或其盐的羧基残基相连接构成。本发明专利技术还提供了该化合物的药用盐，以及它们在制备口服抗生素中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一系列耐β-内酰胺酶的头孢菌素酯化合物及其盐，以及它们在制备抗生素中的应用。
技术介绍
具有下列通式(II)的化合物均为已知半合成头孢菌素，例如 头孢他美(cefetamet，CAS登记号65052-63-3)，头孢呋辛(cefuroxime，CAS登记号55268-75-2)；头孢拉定(cefradine，CAS登记号38821-53-3)；头孢氨苄(cefalexin，CAS登记号15686-71-2)；头孢克罗(cefaclor，CAS登记号53994-73-3)和头孢羟氨苄(cefadroxil，登记号50370-12-2)。其中头孢他美的(2，2-二甲基-1-1氧代而氧)甲酯(cefetamet pivoxil，CAS登记号65243-33-6)和头孢呋辛的1-(乙酰氧)乙酯(cefuroximeaxetil，CAS登记号64544-07-6)和上述另四个头孢菌素都是已用于临床的口服抗生素。具有下列通式(III)的化合物是 舒巴坦(sulbactam，CAS登记号68373-14-8)卤甲酯，舒巴坦是一个β-内酰胺酶抑制剂，对金葡菌和多种革兰氏阴性菌产生的β-内酰胺酶有很强的不可逆的抑制作用。2μg/ml浓度对II、III、IV、V型β-内酰胺酶的抑制作用极强。青霉素和头孢菌素类抗生素与其合用能产生协同现象，目前临床中已使用氨苄西林，头孢哌酮、头孢噻肟，头孢曲松与其钠盐的混合注射剂，可防止这些抗生素被β-内酰胺酶水解而失去抗菌活性，降低了这些抗生素对某些因产酶而引起的耐药细菌的最小抑制浓度。众所周知，静脉用药繁琐，而且面临血源性传染病，如乙、丙肝炎，艾滋病等的威胁。且对于轻、中度炎症患者或者静脉抗炎后的序贯治疗，往往仅需口服用药，不仅使用方便、安全，且可节省许多人力、物力和财力。但β-内酰胺类口服抗生素中对产酶菌的耐药现象很普遍，导致治疗效果欠佳。因此，制备耐β-内酰胺酶口服抗生素实为抗生素制药领域的研究热点。目前已有化合物(III)与氨苄西林经化学合成的双酯-舒他西林(Sultamicillin，CAS登记号76497-13-7)，是一个已在临床中广泛使用的口服抗菌剂，口服后可被肠壁的酯酶水解成氨苄西林和舒巴坦，达到舒巴坦和氨苄西林混合注射剂相同的疗效。但目前尚未有将化合物(III)与头孢菌素经化学合成，并制备可口服耐β-内酰胺酶抗生素的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的为解决上述课题，提供一种耐β-内酰胺酶的头孢菌素酯化合物及其盐。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的 一种耐β-内酰胺酶的头孢菌素酯化合物，其特征在于该化合物的结构式由舒巴坦卤甲酯的甲酯残基与半合成头孢菌素或其盐的羧基残基相连接构成。其中，该半合成头孢菌素的盐是指其无机盐或有机碱盐。该无机盐可为钠盐、钾盐、镁盐或钙盐；该有机碱盐可为三乙胺盐、三丁胺盐、1.8-二氮杂环十一烷-7-烯盐、二环己基胺盐或四丁铵盐。该半合成头孢菌素选自头孢他美、头孢呋辛、头孢拉定、头孢氨苄、头孢克罗或头孢羟氨苄。而该舒巴坦卤甲酯可以是舒巴坦溴甲酯或舒巴坦碘甲酯。本专利技术还提供上述化合物的药用盐。其中，该药用盐是指无机盐或有机酸盐。所述的无机盐或有机酸盐可以是盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐和乳酸盐。本专利技术的化合物或其药用盐，其特征在于该化合物具有下列通式(I) 其中R、R1具体见下表所示 该系列化合物(I)的化学名称分别为YR-15-硫杂-1-氮杂双环辛烷-2-烯-2-羰酸，7-氨基]-3-甲基-8-氧代-，庚烷-2-基]羰酰]氧]甲酯及其盐。YR-25-硫杂-1-氮杂双环辛烷-2-烯-2-羰酸，7--3-甲基]-8-氧代-，庚烷-2-基丁羰酰]氧]甲酯及其盐。YR-35-硫杂-1-氮杂双环辛烷-2-烯-2-羰酸，7-氨基]，3-甲基-8-氧代-，庚烷-2-基]羰酰]氧]甲酯及其盐。YR-45-硫杂-1-氮杂双环辛烷-2-烯-2-羰酸，7-氨基]，3-甲基-8-氧代-，庚烷-2-基]羰酰]氧]甲酯及其盐。YR-55-硫杂-1-氮杂双环辛烷-2-烯-2-羰酸，7-氨基]-8-氧代-，庚烷-2-基]羰酰]氧]甲酯及其盐。YR-65-硫杂-1-氮杂双环辛烷-2-烯-2-羰酸，7-氨基]，3-氯-8-氧代-，庚烷-2-基]羰酰]氧]甲酯及其盐。本专利技术的化合物及其盐与舒他西林具有相同的体内代谢特征，口服后可被肠壁酯酶水解成头孢菌素和舒巴坦，在体内的协同作用可弥补这些头孢菌素被某些细菌产生的β-内酰胺酶水解的不足，使因产酶而对这些头孢菌素耐药的某些细菌的最低抑制浓度降到敏感范围之内。其可用化合物(II)、(III)经酯化反应合成。化合物(II)是已被广泛应用临床的头孢类抗生素，化合物(III)可参考Vytautas J.Jasys等1984年<USP4,444,686>和姜乃才等<医药工业，1985，16(8)，346-9>等报导的方法合成。本专利技术的化合物，可用二种方法合成方法1(适用YR1-6的合成) 方法2(适用于YR3-6的合成) 方法1使用方法1合成化合物(I)应使用化合物(II)的盐，如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或三乙胺盐、三丁胺盐、1.8-二氮杂环十一烷-7-烯(DBU)盐、二环己基胺盐、四丁铵盐。实施例中介绍的是其钠盐、钾盐、三丁胺盐和DBU盐。合成化合物(I)，使用的化合物(II)和(III)的克分子比可从1∶0.9～1∶1.5，其中1∶0.98～1∶1为最佳。二者反应可在-15℃～30℃中进行，反应时间一般在30分钟至15小时，反应过程中加入18冠醚-6、16冠醚-4、12冠醚-2、四丁基硫酸氢铵、四丁基溴化铵等有利于反应进行。反应溶剂可使用卤代烷，如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等或使用酮类，如丙酮、环丁酮、环乙酮、甲基异丁基酮等，也可使用极性非质子溶剂，如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，实施例介绍中是经二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺为溶剂的反应方法。本专利技术化合物及其盐均可制备口服的抗菌剂，本专利技术的化合物可制成多种无机盐和有机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐和乳酸盐。实施例中介绍了本专利技术化合物中的对甲苯磺酸盐和盐酸等盐的制备方法。方法2方法2适用于YR3-6的合成，其特点是将化合物(II)，和苯甲醛在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等或低级醇如甲醇、乙醇等中反应，保护侧链上的α-氨基，形成薛夫碱，再用方法1合成中间体——化合物(IV)，最后用吉拉德(Grirnard)试剂，脱保护基制得化合物I(YR3-6)及其盐。具体实施例方式实施例一将化合物(II-1)钾盐11.0克(0.025摩尔)悬浮在二甲基乙酰胺100毫升中，搅拌下均匀后加入18冠醚-6 0.5g使其全溶，然后将溶液冷至0℃，加入化合物(III)(X＝I)9.4克(0.025摩尔)，在0℃搅拌30分钟，用薄层层析*控制反应。当原料斑点消失后在反应液中加入乙酸乙酯200毫升和水200毫升，充分搅拌后分层，分出水层，用乙酸乙酯200毫升萃取，合并乙酸乙酯层依次用150毫升水加5毫升碳酸氢钠饱和水溶液的混合液及饱和氯化钠水溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种耐β－内酰胺酶的头孢菌素酯化合物，其特征在于该化合物的结构式由舒巴坦卤甲酯的甲酯残基与半合成头孢菌素或其盐的羧基残基相连接构成。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：叶凤起，方善综，陆修伟，
申请(专利权)人：浙江永宁制药厂，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]