本发明专利技术公开了一种制备阿折地平的方法，该方法包括将化合物（１）、化合物（２）与化合物（３）在合适的溶剂里，搅拌反应１－２０小时，抽滤，滤液水洗，有机溶剂提取，碱水洗涤，干燥，减压浓缩，甲醇结晶，再转晶得高收率、高纯度阿折地平成品。使用该方法制备阿折地平，操作简单、收率高、成品纯度高、成本低廉。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种二氢吡啶类钙拮抗剂的合成方法，更具体地说，本专利技术涉及一种制备阿折地平的方法。
技术介绍
阿折地平，化学名为3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢吡啶-2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-(1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁烷基)5-(1-甲基乙基)酯，(±)。它是日本三共(SANKYO)株式会社开发的新一代钙拮抗剂，该公司于1986年在欧洲提出了化合物专利申请，1993年9月8日授权公告，专利号EP0266922。该产品2003年在日本被批准上市。1987年日本三共(SANKYO)株式会社在中国提出阿折地平制备方法的专利申请，1992年8月19日审定公告，专利号为ZL87107150。目前，有关阿折地平制备方法的参考文献包括欧洲专利EP0266922；中国专利ZL87107150；Chem.Pharm.Bull.43(5)，1995，P797-817；JP特开昭63-253082；JP特开平11-116570；Drugs ofFuture Vol.15，No.7，1990P671-673。在这些文献中提供的阿折地平制备方法均采用化合物(3-1)与化合物(4)在强碱性(如甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)条件下，以异丙醇为溶剂，高温回流反应(如反应式1所示)。反应完后，冷却，于60℃以下(内温)减压浓缩除去异丙醇，残渣用乙酸乙酯和饱和NaCl水溶解后，搅反应式1 阿折地平拌30min，再加入饱和NaHCO3水溶液，搅拌15min，静置分层，将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥脱水，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤入滤液中，减压浓缩(内温控制在60℃以下)得褐色粘稠状液体(HPLC97.7％，收率95.7％)，向其中加入甲醇，N2氛下升温至回流，搅拌1h，冷却至5～10℃，搅拌1h，析晶，抽滤，用甲醇洗涤得淡黄色晶体(阿折地平甲醇溶剂化物)HPLC 99.8％，将此湿的晶体用甲醇在N2氛下回流溶解后，冷至60℃，热抽滤除去不溶物，将溶液冷却至5～10℃下搅拌1h，析出晶体，抽滤，甲醇洗涤，30℃减压干燥得淡黄色阿折地平甲醇化物晶体，mp80～90℃，收率85.6％，HPLC 99.99％。将此阿折地平甲醇化物用20倍环己烷悬浮，升温至内温50℃时，开始减压蒸除甲醇和部分环己烷(50～60℃)，达60℃时，保温，再次蒸除部分环己烷，真空度为600～350mmHg，解除真空，于30℃以下冷却析晶，抽滤，所得晶体用环己烷洗涤，60℃以下干燥，得淡黄色阿折地平晶体，收率85.6％，HPLC 99.99％，甲醇为2ppm，mp121～123℃。其中，文献(Takashi等，Chem.Pharm.Bull.43(5)，1995，P797-817)提供了一种制备化合物(4)的方法(如反应式2所示)，该制备方法是将化合物(1)与化合物(2)在异丙醇中，在醋酸(或硫酸)吡啶盐作催化剂下，回流反应，再分离制得。反应式2 使用这些文献提供的制备方法制备本品，我们发现其操作极其繁琐，且收率、质量均很不理想，实际收率仅有15％左右，与文献提供的收率(85.6％)相差甚远；成品质量方面，HPLC(面积归一化法)含量在95％左右，进一步提高质量极其困难，甚至不能获得符合药用质量要求的阿折地平成品，远未能达到文献所提供的成品HPLC(面积归一化法)含量在99.99％。通过降低反应温度，改变后处理方式，如将直接减压蒸馏改为提取后再减压蒸馏，虽收率和质量有些改善，但仍不能制得符合药用质量要求的阿折地平成品，收率和质量仍远远不能达到文献所提供的数据。张嫡群等在“抗高血压药硝苯乙吡啶的合成”(《医药工业》，1984，1541)中公开了3-硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和β-氨基巴豆醛在无水乙醇、回流的条件下反应生成硝苯地平反应式3 由于用于制备阿折地平的化合物3-1化学基团较大，化学性质相较于用于上述同系物制备的β-氨基巴豆酸酯变化很大，化合物3-1上的胍基基团相较于β-氨基巴豆酸酯上的胺基基团，其活性基团较多，而且空间障碍增加，如环丁胺和二苯基，因此，无法想到将该方法应用于制备阿折地平。另外，从反应式1和反应式2以及他们各自反应条件进行分析，发现两者虽都在异丙醇中回流反应，但两者反应体系的酸碱度不同，反应式1是在强碱催化下反应，而反应式2则在中性或微酸性环境下，用醋酸吡啶盐或硫酸吡啶盐做催化剂，回流反应。这种矛盾，将使制备阿折地平可能无法找到一个能使反应顺利进行的适宜酸碱环境。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备阿折地平的方法。该方法能获得高收率、高纯度、低成本且符合药用质量要求的阿折地平。这将可节省设备、人力等，缩短反应周期，降低成本，这在工业化生产中很重要。一种合成阿折地平的方法，该方法包括将化合物(1)、化合物(2)与化合物(3)一起反应来制备阿折地平，其中，化合物(1)为 化合物(2)为 化合物(3)为 这里，A代表药学上可接受的酸或者不存在。其中所述的药学上可接受的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸。所述的反应进一步包括反应在适当的溶剂中进行、反应温度在0至60℃以及搅拌反应1-20小时，滤过，滤液水洗，有机溶剂提取或静置分层，有机层用碱水洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥脱水，减压浓缩，甲醇结晶，再转晶。所述在适当的溶剂中进行反应是指在水、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、特丁醇、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等溶剂的一种或几种的混合溶剂里反应。优选反应溶剂是水、异丙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等溶剂的一种或几种的混合溶剂。其中，更优选反应溶剂是水、异丙醇、乙酸乙酯等溶剂的一种或几种的混合溶剂。特别优选反应溶剂是异丙醇、乙酸乙酯等溶剂的一种或几种的混合溶剂。最合适的反应溶剂是异丙醇。所述反应温度是0-50℃。优选反应温度是指在0-40℃之间反应。更优选反应温度是0-30℃。最优选反应时间是4-16小时。所述反应后过滤，滤液用水洗，所用的水为pH值为0-14的酸性、中性或碱性水溶液。滤液用酸性水溶液处理时，其所用酸性水溶液为无机酸或有机酸如硫酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、磷酸、乙酸、甲酸等配制的稀酸水溶液，优选用乙酸配制的稀酸水溶液。滤液用碱性水溶液处理时，其所用碱性水溶液是用无机碱或有机碱配制成的弱碱性的水溶液，如氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、2-氨基-4-甲基吡啶、二异丙基乙胺、二羟乙基乙胺、三羟乙胺等碱性物质配制成的弱碱性水溶液，优选无机碱配制成的弱碱性水溶液。所述滤液用酸性水溶液处理后，用于提取的有机溶剂可以是对阿折地平及其无机酸盐或有机酸盐具有良好溶解性的溶剂，如乙(甲)酸乙酯、乙(甲)酸丙酯、乙(甲)酸丁酯、乙(甲)酸异丙酯、乙(甲)酸特丁酯等有机酸酯类溶剂以及氯仿、二氯甲烷等溶剂的一种或几种的混合溶剂。优选提取溶剂是乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等溶剂的一种或几种的混合溶剂。更优选提取溶剂是乙酸乙酯。当所述反应溶剂为非水溶性溶剂时，如乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等溶剂，滤液用酸性水溶液处理后，应静置分层。洗涤有机层的碱水溶液是由无机碱或有机碱本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成阿折地平的方法，其特征在于该方法包括将化合物（１）、化合物（２）与化合物（３）一起反应来制备阿折地平，其中，化合物（１）为：＊＊＊化合物（２）为：ＣＨ↓［３］＊－ＣＨ↓［２］＊ＯＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓ ［２］化合物（３）为：＊＊＊这里，Ａ代表药学上可接受的酸或者不存在。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：林奉儒，周忠银，黄耀宗，赵同华，张洪宇，杨蕾，梁隆，程志鹏，
申请(专利权)人：四川科伦药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]
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