2-亚氨基吡咯烷衍生物的制造方法技术

通式（Ⅰ）表示的２－亚氨基吡咯烷衍生物或其盐，式中Ｂ环表示苯环／吡啶环等：Ｒ↑［１０１］～Ｒ↑［１０３］表示氢原子、卤素原子、Ｃ↓［１－６］烷基等；Ｒ↑［５］表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基等；Ｒ↑［６］表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基等；Ｙ↑［１］表示单键、－ＣＨ↓［２］等；Ｙ↑［２］表示单键、－ＣＯ－等；Ａｒ表示氢原子或上式（Ⅱ）表示的基团，式中Ｒ↑［１０］－Ｒ↑［１４］表示氢原子、氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基等，或者Ｒ↑［１１］与Ｒ↑［１２］或Ｒ↑［１２］与Ｒ↑［１３］结合形成５至８元杂环。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的2-亚氨基吡咯烷衍生物及其盐，和含有其的药物组合物等。
技术介绍
最近的抗血栓症治疗方法是采用具有抑制凝血酶酶活性的物质，其中包括肝素、低分子肝素、水蛭素、阿戈托班(argatroban)、水蛭肽(hirulog)等化合物。这些化合物都可以抑制凝血酶的酶活性。这些化合物都不是特异性地抑制对凝血酶细胞的作用，也抑制血纤维蛋白血饼的形成。因此在临床上常常有称为出血倾向的副作用。据认为，血栓症中凝血酶的作用并不限于血液凝固活性，与血小板凝血酶受体的活化结果发生的血管损伤部位的血小板凝集块的形成也有关系。目前作为抗血栓症的一种方法，是利用作为GPIIb/IIIA受体拮抗剂的Abciximab、Eptifibatide、Tirofiban等，以静脉注射剂的形式使用。这些化合物对凝血酶、ADP、胶原、PAF等的刺激具有抑制血小板凝集的作用，显示出强力的抗血栓作用，但另一方面，与凝血酶的酶活性抑制剂同样，也有发生出血倾向的副作用。因此虽然进行了口服制剂的开发，但还没有上市销售的化合物。作为相应于血管壁损伤(因冠状动脉血管形成术等侵袭性治疗而诱发的)的血管过增殖性应答的再狭窄，有可能因为凝血酶直接或间接地对细胞作用而被诱发。受到损伤的血管上粘附血小板，引起成长因子的释放，诱发平滑肌细胞增殖。即使利用凝血酶对内皮细胞的作用，也可能间接地使平滑肌细胞受到作用。进而在血管损伤部位发生血小板粘附，导致前凝血质活性升高。在那个部位生成的凝血酶局部浓度高，可能直接刺激平滑肌细胞。最近的研究中使用了具有实际效果的凝血酶抑制剂水蛭素，在该研究中虽然公开了凝血酶在再狭窄过程中引起细胞增殖，但是还不清楚凝血酶的效果是直接作用还是间接作用(Sarembock et al.，Circulation.1992，84232-243)。虽然凝血酶的细胞作用具有引发各种疾病症状的可能性，但还完全不知道能够特异性地阻断凝血酶的细胞作用的治疗用物质。最近克隆了凝血酶受体(PAR-1)(Vu et al.，Cell，1991，641057-1068)，出现了开发以细胞凝血酶受体为目标的作用物质的重要机会。通过详细检查凝血酶受体的氨基酸序列，清楚了在受体的100个残基氨基的末端区域内存在的凝血酶结合部位和水解部位。通过之后进行的对受体氨基酸变异株的研究，证实了凝血酶受体的该部位经凝血酶的限定水解对于受体的活化是必须的(Vu et al.，Nature，1991，353674-677)。凝血酶受体水解的结果是，对应于新生成的氨基酸序列的合成肽(称为「凝血酶受体活化肽，thrombin receptor activatingpeptide；TRAP」)可以活化未经凝血酶水解状态的受体。这一事实表明因受体分解而在氨基末端产生的新氨基酸序列(称为「联结型配体肽，tethered ligand peptide」)作为配体而起作用，在远位的结合部位发生相互作用。对TRAP的进一步研究确认了在血小板、内皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞中存在的凝血酶受体的相似性(Hung et al.，J.Cell.Biol.1992，116827-832，Ngaiza，Jaffe，Biochem．Biophys．Res.Commun.1991，1791656-1661)。由TRAP的结构活性研究表明，五肽Phe-Leu-Leu-Arg-Asn是被凝血酶或TRAP中的任一方激活的血小板凝血酶受体的弱拮抗剂(Vssallo.et al.，J.Biol.Chem.，1992，2676081-6085(1992))。对于受体拮抗的不同方法正由其他小组进行着研究。第一个是试验制备了对应于凝血酶受体的凝血酶结合区域的抗体。这些抗体有效且特异性地抑制因血小板的凝血酶导致的活化，起着凝血酶受体拮抗剂的作用(Hunget al.，J.Clin.Invest.1992，891350-1353)。第二个是开发了由TRAP产生的肽衍生物(steven M.S.，J.Med.Chem.1996，394879-4887，William J.H.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，81649-1654，David F.M.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9255-260)。最后，利用以受体结合为中心的各种分析体系，实施了高通量筛选，由此发现并开发了低分子化合物(Andrew W.S.et al.，Bioorg.Med Chem.Lett.1999，92073-2078，Scherig Plough WO99/26943.Halord S.et al.，ACSmeeting in Oct.2001)。
技术实现思路
期待这种具有凝血酶受体拮抗作用的化合物，对与凝血酶有关的疾病能够发挥优良的治疗或预防作用，例如对血栓、血管再狭窄、深部静脉血栓、肺栓塞、脑梗塞、心脏疾病、播种性血管内血液凝固综合症、高血压、炎症性疾病、风湿、哮喘、肾小球肾炎、骨质疏松症、神经疾病、恶性肿瘤等疾病的治疗和预防有效。期待提供一种可以满足药理活性、对凝血酶受体的受体特异性、安全性、给药量、口服有效性等特点的凝血酶受体拮抗剂。但是以往的凝血酶受体拮抗剂在对受体的特异性和口服有效性等方面的作用并不充分。本专利技术的目的是发现一种具有优良的凝血酶受体抑制活性，并作为凝血酶受体拮抗剂有用的化合物。本专利技术者为实现上述目的，经过不断深入的研究，结果成功地合成了由以下通式(I)表示的新型2-亚氨基吡咯烷衍生物，并意外地发现该化合物或其盐具有优良的凝血酶受体抑制活性，并作为凝血酶受体拮抗剂有用，由此完成了本专利技术。本专利技术涉及以下
技术实现思路
。1.式(I)表示的化合物或其盐， 式中，B环分别为可以具有取代基的(1)芳香族烃环或(2)可以含有1个或2个N的芳香族杂环；R101、R102以及R103可以相同或不同，表示(1)氢原子或(2)从下述取代基组c中选择的任一基团；R5表示(1)氢原子、(2)氰基、(3)卤素原子或(4)从下述取代基组a中选择的任一基团；R6表示(1)氢原子、(2)C1-6烷基、(3)酰基、(4)氨基甲酰基、(5)羟基、(6)C1-6烷氧基、(7)C1-6烷氧羰基氧基、(8)C3-8环烷基、(9)可以被酰氧基取代的C1-6烷氧羰基或(10)可以被从下述取代基组e中选择的至少一个基团取代的C6-14芳香族烃环基或5至14元芳香族杂环基；Y1表示单键、-(CH2)m-、-CR8-、-CR8R9-、-CH2CO-、-NR8-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONR8-或-SO2NR8-〔式中、m表示1至3的整数、R8和R9可以相同也可以不同，表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、羧基或C1-6烷氧羰基〕；Y2表示单键、O、N、-(CH2)m-、-CR8-、CR8R9-、-CO-、-SO-、-SO2-或-C(＝N-OR8)-〔式中、m、R8以及R9与上述定义相同〕；Ar表示(1)氢原子、(2)下式(II)表示的基团、 〔式中、R10、R11、R12、R13以及R14可以相同可以不同，表示(1)氢原子、(2)氰基、(3)卤素原子、(4)硝基或(5)从下述取代基组b中选择的任一基团，另外本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式表示的化合物的制造方法，＊＊＊其特征为该化合物是由下述各式表示的化合物反应制成的，＊＊＊式中，Ｘ↑［１］表示氮原子或ＣＲ↑［１］，Ｘ↑［２］表示氮原子或ＣＲ↑［２］，Ｘ↑［３］表示氮原子或ＣＲ↑［３］，Ｘ ↑［４］表示氮原子或ＣＲ↑［４］，Ｒ↑［１］及Ｒ↑［４］分别独立地表示氢原子、卤代基、也可以被取代的烷基或也可以被取代的烷氧基，Ｒ↑［２］及Ｒ↑［３］分别独立地表示氢原子、卤代基、也可以被取代的烷基、也可以被取代的链烯基、也可以被取代的烷氧基、也可以被取代的氨基、也可以被取代的羧基、也可以被取代的氨基羰基、也可以被取代的氨基磺酰基、也可以被取代的磺酰基氨基或也可以被取代的烷酰基氨基；Ｒ↑［５］表示氢原子或也可以被取代的烷基；＊＊＊式中，Ｘ表示氯原子或溴原子，Ｒ ↑［１１］及Ｒ↑［１３］可以相同或不同，表示（１）氢原子、（２）氰基、（３）卤素原子、（４）硝基或（５）从取代基组ｂ中选择的任一基团；Ｒ↑［１５］表示（１）氢原子或（２）从取代基组ｈ中选择的任一基团；Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１５ ］可以结合形成含有１－２个选自Ｎ、Ｓ以及Ｏ中的杂原子且可以被从下述取代基组ｆ中选择的至少一个取代基所取代的５至８元杂环；〈所述取代基组ｂ〉：由可被下述取代基组ｂ’中选择的至少一个基团取代的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ ↓［２－６］炔基、酰基、羧基、氨基甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基羰基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［３－８］环烷氧基、氨基、Ｃ↓［１－６］氨基烷基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、Ｃ↓［３－８］环烷基氨基、酰氨基、脲基、磺酰氨基、磺酰基、氨磺酰基、Ｃ↓［３－８］环烷基、５至１４元非芳香族杂环基、Ｃ↓［６－１４］芳香族烃环基以及５至１４元芳香族杂环基等组成的组；〈所述取代基组ｂ’〉：由Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、氧基 、氰基、Ｃ↓［１－６］氰基酰基、Ｃ↓［２－７］酰基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、苯甲酰基、芳烷酰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基烷基羰基、Ｃ↓［１－６］羟基烷基羰基、羧基、Ｃ↓［１－６］羧基烷基、Ｃ↓［１－６］羧基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基、Ｃ↓［１－１０］烷氧羰基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷氧羰基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：铃木秋一，小竹真，宫本光明，川原哲也，梶原彰治，菱沼宇春，冈野和夫，宫泽修平，理查德克拉克，尾崎文博，佐藤信明，篠田昌信，鎌田厚，塚田格，松浦史义，直江吉充，寺内太朗，大桥芳章，伊东理，田中弘，武者孝志，小串基治，川田力，松冈俊之，小林紘子，千叶健一，木村章文，小野尚人，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]