一种用式（１）表示的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，Ａ是氮原子或ＣＲ↑［４］，Ｂ是氧原子、硫原子或ＮＲ↑［９］（条件是，当Ａ是氮原子时，Ｂ不是ＮＨ），Ｒ↑［１］是Ｃ↓［２－１４］芳基，Ｌ↑［１］是键，ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、氧原子、硫原子或ＮＲ↑［１２］，Ｘ是ＯＲ↑［１３］、ＳＲ↑［１３］或ＮＲ↑［１４］ＮＲ↑［１５］，Ｒ↑［２］是氢原子、甲酰基、Ｃ↓［１－１０］烷基等，Ｌ↑［２］是键等，Ｌ↑［３］是键，ＣＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］、氧原子、硫原子或ＮＲ↑［１９］，Ｌ↑［４］是键，ＣＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］、氧原子、硫原子或ＮＲ↑［２２］，Ｙ是氧原子、硫原子或ＮＲ↑［２３］，Ｒ↑［３］是Ｃ↓［２－１４］芳基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对血小板生成素受体具有亲和力和激动作用的治疗疾病的预防剂、治疗剂或改善剂，该疾病可通过有效激活血小板生成素受体来治疗。具体地，本专利技术涉及一种药物组合物，其含有可通过刺激造血干细胞、巨核祖细胞和巨核细胞的分化和增殖而增加血小板的化合物，或是能刺激血管内皮细胞和内皮祖细胞分化和增殖以治疗血管发生或具有抗动脉硬化作用的化合物。
技术介绍
血小板生成素是一种由332个氨基酸构成的细胞因子，它可通过其受体介导刺激造血干细胞、巨核祖细胞和巨核细胞的分化和增殖而增加血小板形成，因此它有希望作为治疗血液疾病的药物。最近报道，它可刺激血管内皮细胞和内皮祖细胞的分化和增殖，因此预计可用于治疗血管发生、抗动脉硬化和预防心血管疾病(例如，非专利文献1、非专利文献2和非专利文献3)。除血小板生成素本身外，已知能通过血小板生成素受体来调节血小板生成的生物活性物质包括对血小板生成素受体具有亲和力的低分子量的肽(例如，专利文献1、专利文献2、专利文献3和专利文献4)。对可增加血小板生成素受体介导的血小板生成的非肽类低分子量化合物进行研究的结果是，已经报道了一些对血小板生成素受体具有亲和力的低分子量的化合物(例如，专利文献5至专利文献24)。1)由Hokuriku Seiyaku Co.，Ltd.提交的与1，4-苯并二氮_(benzodiazepine)衍生物有关的申请(专利文献5和6)2)由Shionogi & Co.，Ltd.提交的国际公开的专利申请(专利文献7-10)3)由SmithKline Beecham公司提交的国际公开专利申请(专利文献11-19)4)由Torii Pharmaceutical Co.，Ltd.提交的日本公开专利申请(专利文献20)5)由Roche Diagnostics GMBH提交的国际公开专利申请(专利文献21)6)由Yamanouchi Pharmaceutical Co.，Ltd.提交的国际公开专利申请(专利文献22和23) 7)由Japan Tabacco Inc.提交的日本公开专利申请(专利文献24)专利文献1  JP-A-10-72492专利文献2  WO96/40750专利文献3  WO96/40189专利文献4  WO98/25965专利文献5  JP-A-11-1477专利文献6  JP-A-11-152276专利文献7  WO01/07423专利文献8  WO01/53267专利文献9  WO02/059099专利文献10  WO02/059100专利文献11  WO00/35446专利文献12  WO00/66112专利文献13  WO01/34585专利文献14  WO01/17349专利文献15  WO01/39773专利文献16  WO01/21180专利文献17  WOO1/89457专利文献18  WO02/49413专利文献19  WO02/085343专利文献20  JP-A-2001-97948专利文献21  WO99/11262专利文献22  WO02/062775专利文献23  WO03/062233专利文献24  JP-A-2003-238565非专利文献1  Microvasc.Res.，199958，p.108-113非专利文献2  Circ.Res.，199984，p.785-796非专利文献3  Blood 200198，p.71a-72a
技术实现思路
血小板生成素和对血小板生成素受体有亲和力的低分子量的肽在胃肠道中可能容易被降解，因此通常难以口服。就血小板生成素自身而言，抗血小板生成素抗体的出现已经被报道。此外，尽管大概可以口服非肽类低分子量化合物，但还没有实际的药物被投入市场。因此，需要有可口服的对血小板生成素受体具有极好亲和力和激动作用的低分子量化合物作为疾病的预防剂、治疗剂或改善剂，该疾病可通过有效激活血小板生成素受体来治疗。更具体地说，需要有可通过刺激造血干细胞、巨核祖细胞和巨核细胞的分化和增殖而作为血小板增加剂或其它血细胞增加剂的低分子量的化合物，或可通过刺激内皮细胞和内皮祖细胞而用于治疗血管发生或作为动脉硬化预防剂和治疗剂的低分子量的化合物。本专利技术的专利技术者为寻找对血小板生成素受体具有亲和力和激动作用的低分子量化合物而进行了大量研究，结果发现，本专利技术的化合物具有高亲和力和激动作用，这使得它们显示出能通过刺激、巨核祖细胞和巨核细胞的分化和增殖而有效增加血小板的作用。本专利技术是在这一发现的基础上完成的。也就是说，本专利技术涉及1.一种用式(1)表示的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物 式中，A是氮原子或(其中，R4是氢原子、羟基(该羟基可被C2-6链烯基或C2-6炔基取代)、硫醇基(该硫醇基可被C1-10烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C1-10烷基羰基取代)、氨基(该氨基可被一个或两个C2-6链烯基或一个或两个C2-6炔基取代)、甲酰基、卤原子、硝基、氰基、C1-10烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-10烷基羰氧基、C1-10烷基羰基氨基、单-或二-C1-10烷基氨基、C1-10烷氧基(该C1-10烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-10烷基羰氧基、C1-10烷基羰基氨基、单-或二-C1-10烷基氨基和C1-10烷氧基可任选被一个或多个选自下组的取代基取代羧基、硝基、氰基、卤原子、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰氧基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基羰基氨基、氨基、单-或二-C1-10烷基氨基、羟基、保护的羟基、C2-14芳基和C2-14芳氧基(该C2-14芳基和C2-14芳氧基可被一个或多个C1-6烷基(该C1-6烷基可被一个或多本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用式（１）表示的化合物，＊＊＊（１）以及所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物，式中，Ａ是氮原子或ＣＲ↑［４］（其中，Ｒ↑［４］是氢原子、羟基（该羟基可被Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］ 炔基取代）、硫醇基（该硫醇基可被Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基或Ｃ↓［１－１０］烷基羰基取代）、氨基（该氨基可被一个或两个Ｃ↓［２－６］链烯基或一个或两个Ｃ↓［２－６］炔基取代）、甲酰基、卤原子、硝基、氰基、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－１０］烷基羰氧基、Ｃ↓［１－１０］烷基羰基氨基、单－或二－Ｃ↓［１－１０］烷基氨基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基（该Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－１０］烷基羰氧基、Ｃ↓［１－１０］烷基羰基氨基、单－或二－Ｃ↓［１－１０］烷基氨基和Ｃ↓［１－１０］烷氧基可任选被一个或多个选自下组的取代基取代：羧基、硝基、氰基、卤原子、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［１－１０］烷基羰基、Ｃ↓［１－１０］烷基羰氧基、Ｃ↓［１－１０］烷氧羰基、Ｃ↓［１－１０］烷基羰基氨基、氨基、单－或二－Ｃ↓［１－１０］烷基氨基、羟基、保护的羟基、Ｃ↓［２－１４］芳基和Ｃ↓［２－１４］芳氧基（该Ｃ↓［２－１４］芳基和Ｃ↓［２－１４］芳氧基可被一个或多个Ｃ↓［１－６］烷基（该Ｃ↓［１－６］烷基可被一个或多个卤原子取代）或一个或多个卤原子取代））、Ｃ↓［２－１４］芳基（该Ｃ↓［２－１４］芳基可任选被一个或多个选自下组的取代基取代：Ｃ↓［１－１０］烷基（该Ｃ↓［１－１０］烷基可被一个或多个卤原子取代）、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、羧基、硝基、氰基、卤原子、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［１－１０］烷基羰基、Ｃ↓［１－１０］烷基羰氧基、Ｃ↓［１－１０］烷氧羰基、Ｃ↓［１－１０］烷基羰基氨基、氨基、单－或二－Ｃ↓［１－１０］烷基氨基、羟基、保护的羟基、Ｃ↓［２－１４］芳基和Ｃ↓［２－１４］芳氧基）、Ｃ↓［２－１４］芳氧基（该Ｃ↓［２－１４］芳氧基可任选被一个或多个选自下组的取代基取代：Ｃ↓［１－１０］烷基（该Ｃ↓［１－１０］烷基可被一个或多个卤原子取代）、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、羧基、硝基、氰基、卤原子、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［１－１０］烷基羰基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：大和田真吾，岩本俊介，柳原一史，宮地克明，中村隆典，石绵纪久，广川裕，
申请(专利权)人：日产化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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