新的效应物缀合物、其制备方法及药物用途技术

本发明专利技术描述了埃坡霉素和埃坡霉素衍生物（作为效应物）与合适的生物分子（作为识别单位）的缀合物。其制备是如下进行的：所述效应物与合适的连接体反应，然后所制得的化合物与所述识别单位缀合。本发明专利技术还描述了该缀合物在治疗增生性过程或与血管生成有关的过程中的药物应用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对结合区域的识别的理解的发展，特别是在针对特异性肿瘤抗原的单克隆抗体或其片段的领域中，使得能够考虑通过在目标部位处特异性地释放抗肿瘤活性剂来选择性治疗肿瘤。对于其中高活性(毒性)的活性剂(效应物)偶联在高分子的、肿瘤特异性的识别单位(例如抗体)上的此等方法而言，一个前提条件是该缀合物(其最小组分以识别单位和效应物为代表)在到达目标部位(肿瘤)之前基本上是无活性的。到达目标部位时，该缀合物与细胞表面结合，并任选在整个复合物的预先内在化后，释放活性成分。但是，由于抗体不能充分地渗入肿瘤中以及与相应肿瘤有关的抗原在肿瘤组织中的多相分散，对实体瘤的成功治疗，特别是用单克隆抗体治疗，仍是有限的。按照特异性的方式攻击肿瘤-血管系统，则可避免这些限制。小于约2mm3体积的肿瘤的生长取决于新血管形成。随后的肿瘤生长基于完整无损的血管系统，其确保养分的输送以及废产物的排除。因此，选择性地破坏该系统应可以导致肿瘤坏死。对肿瘤的血管系统的攻击相对于对肿瘤本身的直接攻击具有许多优点。与肿瘤细胞相比，内皮细胞更易于接近，这是因为没有必要渗入肿瘤组织。单个肿瘤血管的损坏可导致数千个肿瘤细胞的坏死。为破坏肿瘤血管，无需杀死所有的内皮细胞。特异性攻击肿瘤中或其附近的内皮细胞可以使全身性的副作用最小化。内皮细胞在遗传上是非常稳定的，因此对肿瘤治疗剂发生抗药性的几率很低。在本专利技术的范围内，足以意外地发现通过不同的连接剂可将化学上非常敏感、高度官能化的埃坡霉素类活性剂及其类似物在该活性剂的不同位置中与高分子的识别单位连接在一起。因此，本专利技术的目的是1、发现将选自埃坡霉素结构类化合物以及埃坡霉素衍生物的高活性活性剂与合适的连接剂连接在一起的方法，2、合成合适的连接剂，3、研制出将这些埃坡霉素-连接剂缀合物与识别单位如单克隆抗体或其片段连接在一起以形成免疫缀合物的方法，该免疫缀合物在化学上和代谢上对于研制因为都是足够稳定的，而且在它们的治疗范围、作用和/或不希望的副作用的选择性和/或活性程度方面都优于埃坡霉素类化合物或埃坡霉素衍生物。本专利技术由此包括以下通式I的效应物缀合物 其中R1a、R1b相互独立地是氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或一起形成-(CH2)m基团，其中m是2-5，R2a、R2b相互独立地是氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或一起形成-(CH2)n基团，其中n是2-5，或C2-C10烯基、或C2-C10炔基，R3是氢、C1-C10烷基、芳基或芳烷基，以及R4a、R4b相互独立地是氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或一起形成-(CH2)p基团，其中p是2-5，R5是氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、CO2H、CO2烷基、CH2OH、CH2O烷基、CH2O酰基、CN、CH2NH2、CH2N(烷基、酰基)1，2、或CH2Hal，Hal是卤原子，R6、R7分别是氢，或一起代表额外的键，或一起代表氧原子，或一起代表NH基团，或一起代表N-烷基，或一起代表CH2基团，以及G是氧原子或CH2，D-E是基团H2C-CH2、HC＝CH、C≡C、CH(OH)-CH(OH)、CH(OH)-CH2、CH2-CH(OH)、 O-CH2，或者如果G代表CH2基团，则D-E还是CH2-O，W是基团C(＝X)R8，或二环或三环芳香或杂芳香基团，L3是氢，或者如果W中的基团包含羟基，则与其形成基团O-L4，或者如果W中的基团包含氨基，则与其形成基团NR25-L4，R25是氢或C1-C10烷基，X是氧原子，或两个OR20基团，或C2-C10直链或支链的亚烷基二氧基，或H/OR9，或CR10R11基团，R8是氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、卤素或CN，以及R9是氢或保护基PGX，R10、R11相互独立地是氢、C1-C20烷基、芳基、芳烷基，或与亚甲基碳原子一起形成5-7元碳环，Z可代表氧或H/OR12，R12可代表氢或保护基PGZ，A-Y可代表基团O-C(＝O)、O-CH2、CH2-C(＝O)、NR21-C(＝O)或NR21-SO2，R20可代表C1-C20烷基，R21可代表氢原子或C1-C10烷基，PGX、PGY和PGZ可代表保护基PG，以及L1、L2和L4可相互独立地代表氢、基团C(＝O)Cl、基团C(＝S)Cl、基团PGY或者通式(III)或(IV)的连接体，条件是至少一个取代基L1、L2或L4代表通式(III)或(IV)的连接体；通式(III)的连接体具有以下结构 其中T可代表氧或硫，U可代表氧、CHR22、CHR22-NR23-C(＝O)-、CHR22-NR23-C(＝S)-、O-C(＝O)-CHR22-NR23-C(＝O)-、O-C(＝O)-CHR22-NR23-C(＝S)-或NR24a，o可代表0-15，V可代表一个键、芳基、以下基团 或以下基团 s可代表0-4，Q可代表一个键、O-C(＝O)-NR24c、O-C(＝S)-NR24c、 或 R22可代表氢、C1-C10烷基、芳基或芳烷基，R23可代表氢或C1-C10烷基，R24a、R24b和R24c可相互独立地代表氢或C1-C10烷基，q可代表0-15，FG1可代表C1-C10烷基-S3、 或CO2H，通式(IV)的连接体具有以下结构 其中T可代表氧或硫，W1、W2是相同或不同的并可代表氧或NR24a，o可代表0-5，R22可代表氢、C1-C10烷基、芳基或芳烷基，R23可代表氢、或C1-C10烷基，R24a可代表氢或C1-C10烷基，R27可代表卤素、CN、NO2、CO2R28或OR28，R28可代表氢、C1-C10烷基、芳基或芳烷基，q可代表0-5，U可代表氧、CHR22、CHR22-NR23-C(＝O)-、CHR22-NR23-C(＝S)-或C1-C20烷基，r可代表0-20，FG1可代表C1-C10烷基-S3， 或CO2H其为单个异构体或者不同异构体的混合物和/或药物学上可接受的盐。另外，本专利技术描述通式(I)之效应物识别单位缀合物的制备，其中该缀合物中的取代基具有如上所述的定义，但是至少一个基团FG1被基团FG2a或FG2b置换，其中FG2a或FG2b可具有以下含义FG2a-S-S-， FG2b-CONH-，而且识别单位是通过硫原子与基团FG2a缀合的，其中所述的硫原子是该识别单位的组成部分，或者通过基团FG2b的酰胺官能团，其中所述的氮原子是该识别单位的组成部分；其中该识别单位可例如是肽、可溶性的受体、细胞因子、淋巴因子、适配子(aptamer)、spiegelmer、重组蛋白、框架结构(a framework structure)、单克隆抗体或单克隆抗体的片段。根据本专利技术，上述效应物识别单位缀合物可包含一个或者多个识别单位；在此情况下，属于缀合物的识别单位可以是相同或不同的。优选的是，缀合物的识别单位是相同的。根据本专利技术的效应物识别单位缀合物可以其α-、β-或γ-环糊精包合物的形式或者以脂质体或聚乙二醇化(pegylated)组合物的形式使用。根据本专利技术的缀合物优选用于治疗与增殖性过程有关的疾病。例如，可以治疗不同的肿瘤，治疗炎性和/或神经变性疾病如多发性硬化或阿尔茨海默氏病，治疗与血管生成有关的疾病如实体瘤的生长，类风湿关节炎或者或眼底疾病。式I之埃坡霉素类化本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下通式Ⅰ的效应物缀合物：＊＊＊Ⅰ，其中Ｒ↑［１ａ］、Ｒ↑［１ｂ］相互独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、芳基、芳烷基，或一起形成－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］基团，其中ｍ是２－５，Ｒ↑［２ａ］、Ｒ↑［ ２ｂ］相互独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、芳基、芳烷基，或一起形成－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］基团，其中ｎ是２－５，或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基、或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基，Ｒ↑［３］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基 、芳基或芳烷基，以及Ｒ↑［４ａ］、Ｒ↑［４ｂ］相互独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、芳基、芳烷基，或一起形成－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］基团，其中ｐ是２－５，Ｒ↑［５］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、芳基、芳烷基、 ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］烷基、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨ↓［２］Ｏ烷基、ＣＨ↓［２］Ｏ酰基、ＣＮ、ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］Ｎ（烷基、酰基）↓［１，２］、或ＣＨ↓［２］Ｈａｌ，Ｈａｌ是卤原子，Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７ ］分别是氢，或一起代表额外的键，或一起代表氧原子，或一起代表ＮＨ基团，或一起代表Ｎ－烷基，或一起代表ＣＨ↓［２］基团，以及Ｇ是氧原子或ＣＨ↓［２］，Ｄ－Ｅ是基团Ｈ↓［２］Ｃ－ＣＨ↓［２］、ＨＣ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ Ｈ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＯＨ）、＊＊＊、Ｏ－ＣＨ↓［２］，或者如果Ｇ代表ＣＨ↓［２］基团，则Ｄ－Ｅ还是ＣＨ↓［２］－Ｏ，Ｗ是基团Ｃ（＝Ｘ）Ｒ↑［８］，或二环或三环芳香或杂芳香基团，Ｌ↑［３ ］是氢，或者如果Ｗ中的基团包含羟基，则与其形成基团Ｏ－Ｌ↑［４］，或者如果Ｗ中的基团包含氨基，则与其形成基团ＮＲ↑［２５］－Ｌ↑［４］，Ｒ↑［２５］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，Ｘ是氧原子，或两个ＯＲ↑［２０］基团，或 Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］直链或支链的亚烷基二氧基，或Ｈ／ＯＲ↑［９］，或ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］基团，Ｒ↑［８］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、芳基、芳烷基、卤素或ＣＮ，以及Ｒ↑［９］是氢或保护基ＰＧ↑［Ｘ］， Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］相互独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基、芳基、芳烷基，或与亚甲基碳原子一起形成５－７元碳环，Ｚ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：马库斯贝格尔，格哈德西迈斯特，乌尔里希克拉尔，约尔格威尔卢，安德烈亚斯门拉德，克劳斯博斯勒特，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]