本发明专利技术部分地涉及用吡啶或１，４－二氢吡啶基化合物调节钙通道功能的方法。此外，本发明专利技术描述通过本发明专利技术鉴定的化合物预防和治疗生物的心血管疾病或神经障碍的方法。此外，本发明专利技术涉及吡啶或１，４－二氢吡啶基化合物和包括这些化合物的药物组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,4－二氢吡啶和吡啶化合物作为钙通道阻滞剂的制作方法
本专利技术涉及某些可以调节钙通道活性的，4-二氢吡啶和吡啶化合物。这些化合物也可用于治疗与钙通道有关的疾病，如心血管疾病或神经障碍。与本专利技术相关的
技术介绍
文献资料已很好证明钙拮抗剂或钙通道阻滞剂的药理功能和重要性。参见，例如，R.A.Janis和D.J.Triggle的“New developmentsin Ca2+channel antagonists”(“钙通道拮抗剂的最新进展”)Journal ofMedicinal Chemistry(医药化学杂志)，26，775-785(983)。在钙拮抗剂之中，硝苯吡啶型的4-芳基-，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二酯(DHPs)对于治疗心血管疾病已变得几乎是必需的。关于构效关系(SAR)的综述，参见S.Goldmann和J.Stoltefuss的“，4-DihydropyridineEffec of of chirality and conformation on thecalcium antagonist and calcium agonist activities”(“，4-二氢吡啶手性和构象对钙拮抗剂和钙激动剂活性的影响”)AngewandteChemie International Edition(English)30，559-578(99)。文献资料已充分证明在4-苯基环上的取代作用对于药理活性是非常关键的。在邻位或间位的取代基改善活性，而对位取代必定降低活性。下述结果也已公开邻位取代基的松散性可改善钙拮抗剂活性。B.Loev，M.M.Goodman，K.M.Snader，R.Tedeschi，E.Macko，“Hantzsch-Type Dihydropyridine hypotensive Agents”(“汉栖型二氢吡啶降血压药”)，Journal of Medicinal Chemistry(医药化学杂志)7，956-965(974)。电压门控钙通道是较大的调节细胞内钙离子浓度的跨膜蛋白质。根据它们被激活时的膜电位，将它们分成高(HVA)和低(LVA)电压激活通道。E.Carbone和H.D.Lux.的“A low voltage activated，fully inactivating Ca channel in vertebrate sensory neurons”(“在脊椎感觉神经元中低电压激活、完全灭活的钙通道”)Nature(自然)，30，50-502，(984)；B.Nilius，P.Hess，J.B.Lansman和R.W.Tsien的“ANovel type of cardiac calcium channel in ventricular cells”(“在室壁细胞中一种新型的心脏钙通道”)，Nature(自然)，36，443-446(985)；M.C.Nowycky，A.P.Fox，R.W.Tsien的“Three types ofneuronal calcium channels with different calcium agonist sensitivity”(“三种类型的具有不同钙激动剂敏感性的神经元钙通道”)Nature(自然)36，440-443(985)。LVA通道的开通和灭活非常快，但失活比HVA钙通道慢大约0-00倍。HVA通道需要更强的膜去极化以激活并可以基于其药理性能进一步分成N、P/Q、R和L型。在各种组织中可以检测LVA通道，如心脏、脑、背根神经节和肾上腺。对哺乳动物表达的序列标记cDNAs或线虫Caenorhabditis(新杆状线虫)elegans的类似序列使用不同检查规则系统导致识别几种基因，其中的三种编码LVA钙通道(T型通道)并且将它们命名为αG、αH、αI；参见综述，L.Lacinova，N.Klugbauer，F.Hofmann “Lowvoltage activated calcium channesfrom genes to functions”(“低电压激活的钙通道从基因到功能”)Gen.Physiol.Biophys.，9，2-36，(2000)。在上述类型的钙通道中，L型通道受到广泛的关注。在L型通道阻滞剂之中，二氢吡啶(DHP)得到最广泛的研究。但是，大多数DHP并不是选择性阻止T型通道而抑制T型通道的DHP仍然是稀少的。在许多细胞类型中电压门控钙通道是钙流入的重要调节器。通过这些通道进入的钙激活过多的细胞内活动从基因表达的广泛刺激、钙依赖性第二信使级联、以及细胞增殖、到神经系统内神经递质的特异性释放、以及平滑和心肌的收缩(Tsien等，988)(Wheeler等，994)；(Dunlap等，995)；(Tsien等，99)。在天然组织中已识别许多不同类型的钙通道并且基于其生物物理图分成低电压激活(LVA)和高电压激活(HVA)通道(Nowycky等，985)；(Tsien等，99)。LVA通道首先在相对超极化电位激活然后迅速灭活(Akaike等，989)；(Takahashi等，99)。相反，HVA通道需要更强的膜去极化以激活并可以基于其药理性能进一步分成N、P/Q、R和L型(关于综述，参见(Stea等，995)；(Zamponi，997))。分子克隆已揭示，HVA通道是杂多聚体，其由成孔α亚单位加上辅助α2-δ、β和可能是γ亚单位组成(Pragnell等，994)；(Klugbauer等，999)；(Klugbauer等，2000)；关于综述，参见(Catterall，2000)，而LVA通道似乎仅含有α亚单位(Lacinova等，2000)。到目前为止，已经识别0种不同类型的钙通道α亚单位并显示出可编码先前识别的天然钙通道同种型(isoforms)。表达研究表明，αA的可替换的剪接作用产生P和Q型钙通道(Bourinet等，999)，αB编码N型通道(Dubel等，992)，αC、αD和αF是L型通道(Williams等，992b)；(Bech-Hansen等，998)，αG、αH和αI形成T型通道(即，McRory等，200)而αE可以编码R型通道(Soong等，993)；(Tottene等，996)，以及αS编码骨骼肌L型通道同种型(Tanabe等，987)。L型钙通道的二氢吡啶(DHP)拮抗剂被广泛用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、充血性心力衰竭、心肌病、动脉粥样硬化、以及大脑和外周血管障碍(Janis和Triggle，990，CRC Press，Cleveland)。DHP倾向于选择性地阻断和增强天然L型钙通道活性。B.P.(Bean，984)；B.Z.(Peterson和Catterall，995)。除L型通道活性之外，某些DHP对T型通道活性敏感。N.Akaike，H.Kanaide，T.Kuga，M.Nakamura，J.Sadoshima和Tomoike“Low Voltage ActivatedCalcium Current in rat Aorta Smooth Muscle Cells In Primary Cultur”J.Physiol.46，4-60，(989)本文档来自技高网...
【技术保护点】
化学式Ⅰ或Ⅱ的化合物＊＊＊或其药用盐、酰胺、酯、或前药，其中ａ）Ｒ↓［１］是具有大于８个碳原子的直链、支链、或环状烷基；ｂ）Ｒ↓［２］－Ｒ↓［９］每个独立地选自由氢、卤素、全卤代烷基、硝基、氨基、重氮 盐、可选取代的低级烷基、可选取代的低级亚烷基、可选取代的低级烷氧基、可选取代的低级烷氧基烷基、可选取代的低级烷氧基烷氧基、可选取代的低级巯基、可选取代的低级巯基烷基、可选取代的低级巯基巯基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ、Ｃ－酰氨基、Ｎ－酰氨基、以及可选取代的５个或６个原子的杂芳基环或可选取代的６个原子的芳基或杂芳基环组成的组，其中所述低级烷 基和所述低级亚烷基部分每个独立地和可选地用一个或多个取代基取代，而取代基选自由卤素、全卤代烷基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、硫氢基、硫醚、氰基、酰氨基、酯、以及＊＊＊组成的组，其中Ａ是选自由氧、硫、以及－ＮＨ组成的组，而Ｒ↓［１２］是 选自由氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、硝基、氨基、以及重氮盐组成的组，而ｎ是在０－４之间；以及其中环部分每个独立地和可选地用一个或多个取代基取代，而取代基选自由低级烷基、低级亚烷基组成的组，ｃ）在化 学式Ⅰ的化合物中Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］每个独立地选自由氢和低级烷基组成的组；假如：当Ｒ↓［１］是Ｃ↓［１５］Ｈ↓［３１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］均是ＣＨ↓［３］、Ｒ↓［４］是Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、以及Ｒ ↓［６］是ＯＣＨ↓［３］、ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、或ＯＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］时，那么Ｒ↓［５］不是Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ↓［３］、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、或Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］；或当Ｒ↓［１］是Ｃ↓［ １５］Ｈ↓［３１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］均是ＣＨ↓［３］、Ｒ↓［４］是Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、以及Ｒ↓［６］是ＯＣＨ↓［３］或ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］时，那么Ｒ↓［５］不是Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ↓［３］或Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］；或当Ｒ↓［１］是Ｃ↓［１５］Ｈ↓［３１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］均是ＣＨ↓［３］、Ｒ↓［６］是ＯＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：帕尼库马尔普莱拉，帕拉马西瓦帕兰加帕，斯里尼瓦萨拉奥阿拉帕蒂，皮拉里斯蒂V苏巴拉奥，杰弗里A比布斯，
申请(专利权)人：维托尔玛利亚科学研究基金会，
类型：发明
国别省市：IN[印度]
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