一种塞克硝唑［１－（２－羟基丙基）－２－甲基－５－硝基咪唑］的制备方法，属化学制药技术领域，以２－甲基－５－硝基咪唑和１－氯－２－丙醇为原料，通入干燥的酸性气体使固体全部溶解，加热反应，蒸馏回收１－氯－２－丙醇，用稀碱液调节ｐＨ，并冷却至０℃，过滤，回收未反应的２－甲基－５－硝基咪唑，滤液再调ｐＨ至碱性，过滤得到塞克硝唑粗品；反应温度可为８５～９５℃，反应时间为６．０～７．５小时；２－甲基－５－硝基咪唑和１－氯－２－丙醇的摩尔比可为１∶３．２５～５．３０。本发明专利技术与现有技术相比，反应步骤仅一步，缩短了生产周期，简化了操作，反应总收率从文献报道的５０％以下提高到５６～６０％，且减少了原材料的大量使用，能有效降低生产成本，提高生产上的安全性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种塞克硝唑的制备方法，属化学制药
技术介绍
塞克硝唑具有如通式I所示的结构，是5-硝基咪唑类高效的抗阿米巴及抗滴虫药物。临床用于治疗各种急慢性肝肠阿米巴病及尿道、女性阴道、男性前列腺等滴虫病，亦用于贾第虫病及人体各部位厌氧菌感染的治疗。 通式I关于，目前文献报道大致有以下几种1、Rhone-poulec S.A报道(法国专利1427627和法国专利M3270)将2-甲基-5-硝基咪唑(1mol)溶解于85％的甲酸(7.88份)中，冷却至-14℃，滴加环氧丙烷(5mol)，反应后减压蒸除甲酸，回收未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，调pH得到粗品，甲苯精制后得纯品塞克硝唑，收率47.94％。2、德国专利2107423，英国专利1278758报道将2-甲基咪唑、氯丙酮、无水碳酸钾悬浮于丙酮中，经硝化、硼氢化钠还原得产品，总收率3.62％。3、英国专利1278757，1278758报道用2-甲基咪唑和环氧丙烷反应，以乙醇为溶剂，制得中间体1-(2-羟基丙基)-2-甲基咪唑；再经乙酰氯乙酰化保护羟基、硝化、水解去保护得到产品，总收率6.25％。4、WO9113877报道将1-乙酸基甲基-2-甲基-4-硝基咪唑溶解于二氯甲烷中，加发烟硫酸和环氧丙烷于20℃反应得到产品，收率14.5％。5、In188550和CN1442410A报道将2-甲基-5-硝基咪唑(1.5748mol)和环氧丙烷(2.75mol)用无水三氯化铝(3.0mol)催化，以无水乙酸乙酯为溶剂，反应后倾入稀盐酸中，回收未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，碱化后用乙酸乙酯萃取，蒸干萃取液用水结晶得到产品，收率48.4％。以上几种存在的缺点是①方法1所用的大量腐蚀性强，有毒的甲酸，操作要求高，减压回收处理的后序问题较多。②方法2使用昂贵的硼氢化钠和氯丙酮，并且步骤长，收率低3.62％；方法3也是收率低6.25％，难以实现工业化。③方法4用到腐蚀性强的发烟硫酸，操作危险，并且步骤长，收率低14.5％。④方法5条件需无水，对操作和设备要求高，工业化实现困难。反应液碱化后须用大量乙酸乙酯萃取，而回收的乙酸乙酯因含水量高无法回用。⑤以上用到环氧丙烷的方法中，所用到的环氧丙烷沸点很低(33.9℃)，易挥发，不易操作，而且比较危险。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种能有效降低生产成本，简化操作，提高收率及产品质量的。本专利技术为，以2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇为原料，其特征在于以过量的1-氯-2-丙醇为溶剂，通入干燥的酸性气体使固体全部溶解，加热反应，蒸馏回收1-氯-2-丙醇，用稀碱液调节pH，并冷却至0℃，过滤，回收未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，滤液再调pH至碱性，过滤得到塞克硝唑粗品。所述的酸性气体可为氯化氢气体。所述的反应温度可为85～95℃，反应时间为6.0～7.5小时。所述的稀碱液可为1mol/L的氢氧化钠溶液或1mol/L的氢氧化钾溶液。所述的两次用稀碱液调节pH操作中，其中第一次可为调节至3～4，第二次可为调节至10。所述2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇的摩尔比可为1∶3.25～5.30。所述的塞克硝唑粗品可用水重结晶得到塞克硝唑纯品。本专利技术与现有技术相比，具有以下突出优点和积极效果 1、反应步骤仅一步，缩短了生产周期，简化了操作；反应总收率从文献报道的50％以下提高到56～60％。2、与现有技术相比，减少了原材料的大量使用，并且用过量的1-氯-2-丙醇充当溶剂，反应不必再加其他溶剂，后处理也无须用大量有机溶剂萃取；未反应的2-甲基-5-硝基咪唑经过洗涤后可回收重复套用。3、1-氯-2-丙醇沸点相对较高(126℃)，提高了生产上的安全性。4、塞克硝唑粗品用水重结晶得到塞克硝唑纯品，简单经济，避免了用甲苯等有机溶剂重结晶后的溶剂残留问题。具体实施例方式本专利技术的具体实施方式将在以下实施例中进行详细描述，但以下实施不应解释为限定本专利技术的范围。实施例1将127.0g(1.0mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和340.5ml(4.0mol)1-氯-2-丙醇加入到1000ml的三口瓶，室温搅拌，通入干燥的氯化氢气体至固体全部溶解为止。加热至93℃并保温6.5小时。减压蒸出1-氯-2-丙醇269.5g，经无水氯化钙干燥后可回收套用。向剩余物中加入1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至3～4，并冷却至0℃。过滤，水洗，回收2-甲基-5-硝基咪唑，烘干后为43.8g(可回收套用)。向上述滤液中继续加1mol/L的氢氧化钠溶液调pH＝10，析出固体，过滤得塞克硝唑粗品。粗品用水重结晶得到纯品107.5g，收率58.1％，含量99.3％。实施例2将127.0g(1.0mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和447.0ml(5.25mol)1-氯-2-丙醇加入到1000ml的三口瓶，室温搅拌，通入干燥的氯化氢气体至固体全部溶解为止。加热至90℃并保温6小时。减压蒸出1-氯-2-丙醇363.7g，经无水氯化钙干燥后可回收套用。向剩余物中加入1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至3～4，并冷却至0℃。过滤，水洗，回收2-甲基-5-硝基咪唑，烘干后为44.6g(可回收套用)。向上述滤液中继续加lmol/L的氢氧化钠溶液调pH＝10，析出固体，过滤得塞克硝唑粗品。粗品用水重结晶得到纯品109.3g，收率59.1％，含量99.53％。实施例3将127.0g(1.0mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和293.7ml(3.45mol)1-氯-2-丙醇加入到1000ml的三口瓶，室温搅拌，通入干燥的氯化氢气体至固体全部溶解为止。加热至88℃并保温7小时。减压蒸出1-氯-2-丙醇224.6g，经无水氯化钙干燥后可回收套用。向剩余物中加入1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至3～4，并冷却至0℃。过滤，水洗，回收2-甲基-5-硝基咪唑，烘干后为45.9g(可回收套用)。向上述滤液中继续加1mol/L的氢氧化钠溶液调pH＝10，析出固体，过滤得塞克硝唑粗品。粗品用水重结晶得到纯品104.9g，收率56.7％，含量99.45％。实施例4 将63.5g回收的2-甲基-5-硝基咪唑和63.5g新的2-甲基-5-硝基咪唑投入到1000ml的三口瓶，加入340.5ml1-氯-2-丙醇，室温搅拌，通入干燥的氯化氢气体至固体全部溶解为止。加热至90℃并保温7小时。减压蒸出1-氯-2-丙醇283.0g。向剩余物中加入1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至3～4，并冷却至0℃。过滤，水洗，回收2-甲基-5-硝基咪唑，烘干后为47.7g(可再回收套用)。向上述滤液中继续加1mol/L的氢氧化钠溶液调pH＝10，析出固体，过滤得塞克硝唑粗品。粗品用水重结晶得到纯品103.8g，收率56.1％，含量99.25％。实施例5将127.0g(1.0mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和370.3ml(4.35mol)回收的1-氯-2-丙醇加入到1000ml的三口瓶，室温搅拌，通入干燥的氯化氢气体至固体全部溶解为止。加热至92℃并保温7.5小时。减压蒸出1-氯-2-丙醇298.2g，经无水氯化钙干燥后可再回收套用。向剩余物中加入1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至3～4，并冷却至0℃。过滤，水洗，回收本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种塞克硝唑的制备方法，以２－甲基－５－硝基咪唑和１－氯－２－丙醇为原料，其特征在于以过量的１－氯－２－丙醇为溶剂，通入干燥的酸性气体使固体全部溶解，加热反应，蒸馏回收１－氯－２－丙醇，用稀碱液调节ｐＨ，并冷却至０℃，过滤，回收未反应的２－甲基－５－硝基咪唑，滤液再调ｐＨ至碱性，过滤得到塞克硝唑粗品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：颜平秋，王玮，陶伟峰，吕建国，樊友斌，
申请(专利权)人：浙江苏泊尔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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