本发明专利技术公开了式（Ⅰ）所示的化合物，及其可药用盐，其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地表示苯基、噻吩基、吡啶基、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基或Ｃ↓［３－１５］环烷基；Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［１－１５］烷基、Ｃ↓［３－１５］环烷基、苯基Ｃ↓［１－４］烷基、杂芳基、杂芳基Ｃ↓［１－４］烷基、或基团Ｒ↑［４］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，其中Ｒ↑［４］表示饱和或部分不饱和的含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的５－８元杂环基，且ｎ为０、１、２、３或４；Ｘ和Ｙ独立地表示Ｏ或Ｓ；ｍ和ｎ独立地表示０或１；其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自任选被１、２或３个由Ｚ所示的基团取代，其中Ｚ表示任选被一个或多个氟取代的Ｃ↓［１－６］烷基、任选被一个或多个氟取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基磺酰基、苄基、硝基、氨基、一－或二－Ｃ↓［１－４］烷基氨基、一－或二－Ｃ↓［１－３］烷基酰胺基、Ｃ↓［１－３］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、一－或二－Ｃ↓［１－３］烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基或乙酰基；所述化合物的制备方法；所述化合物在治疗肥胖症、精神性和神经性障碍中的应用；用于所述化合物治疗应用的方法；和含有所述化合物的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及由式I表示的某些化合物；所述化合物的制备方法；所述化合物在治疗肥胖症、精神性和神经性障碍中的应用；用于所述化合物治疗应用的方法；和含有所述化合物的药物组合物。
技术介绍
已知某些CB1调节剂(已知为拮抗剂或者反向激动剂)可用于治疗肥胖症、精神性和神经性障碍(WO01/70700和EP 656354)。然而，需要具有改善的物化特性和/或DMPK性质和/或药效性质的CB1调节剂。2，3-二苯基-5H-吡咯并吡嗪-5，7(6H)-二酮在Agricultural and Biological Chemistry(1981)，45(9)，2129-30和Journal of Polymer Science，Polymer Chemistry Edition(1971)，9(4)，1117-38中公开。
技术实现思路
本专利技术涉及下式(I)所示的化合物， 及其可药用盐，其中R1和R2独立地表示苯基、噻吩基、吡啶基、C1-10烷基、C1-10烷氧基或C3-15环烷基；R3表示C1-15烷基、C3-15环烷基、苯基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、或基团R4(CH2)n-，其中R4表示饱和或部分不饱和的含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环基，且n为0、1、2、3或4；X和Y独立地表示O或S； m和n独立地表示0或1；其中R1、R2、R3和R4各自任选被1、2或3个由Z所示的基团取代，其中Z表示任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-6烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基磺酰基、苄基、硝基、氨基、一-或二-C1-4烷基氨基、一-或二-C1-3烷基酰胺基、C1-3烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、一-或二-C1-3烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基或乙酰基。在式I化合物的特定组中，R1和R2独立地表示苯基、噻吩基、吡啶基、C1-10烷基、C1-10烷氧基或C3-15环烷基；R3表示C1-15烷基、C3-15环烷基、苯基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷基、或基团R4(CH2)n-，其中R4表示饱和或部分不饱和的含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环基，且n为0、1、2、3或4；X和Y独立地表示O或S；m和n独立地表示0或1；其中R1、R2、R3和R4各自任选被1、2或3个由Z所示的基团取代，其中Z表示任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-6烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基磺酰基、苄基、硝基、氨基、一-或二-C1-4烷基氨基、一-或二-C1-3烷基酰胺基、C1-3烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、一-或二-C1-3烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基或乙酰基。式I化合物的特定组由下式IA表示， 其中R1、R2和R3的定义参见上面紧接着的第一段和第二段中的定义。可以理解，当取代基Z以超过一个基团存在时，这些取代基可独立地进行选择并且可相同或不同。术语C3-15环烷基包括单环、双环、三环和螺环体系，例如环戊基、环己基和金刚烷基。术语杂芳基是指具有最多5个选自氧、氮和硫的环杂原子的芳族5-、6-、或7-元单环或9-或10-元双环。适当的芳族杂芳基包括例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基(triazenyl)、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，2-二氮杂萘基或1，5-二氮杂萘基。优选呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三氮烯基，更优选吡咯基、噻吩基、咪唑基、唑基或吡啶基。适当的饱和或部分不饱和的含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环基团包括例如，环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2，3-二氢-1，3-噻唑基、1，3-噻唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1-氧代四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基，优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，更优选四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吡咯烷-3-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基。特别地，Z表示卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。式I化合物和式IA化合物中R1、R2、R3和R4另外的含义如下。可以理解，当适当时，这些含义可使用前述和后述的定义、权利要求和实施方案中的任何一种。R1和R2独立地表示任选独立地被一个或两个卤素取代的苯基。特别地，R1和R2相同。更特别地，R1和R2各自表示4-氯苯基。R3表示苯基C1-4烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-6烷基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基(pyrrolidino)，其中苯环任选被卤素取代，吡啶环任选被一个或多个以下取代基取代卤素、C1-6烷基(任选被一个或多个氟取代，例如三氟甲基)、或C1-6烷氧基(任选被一个或多个氟取代，例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)。特别地，R3表示苄基、卤代苄基、吡啶基甲基、哌啶-1-基或C3-4烷基。更特别地，R3表示4-氟苄基、4-吡啶基甲基、哌啶-1-基或叔丁基。X和Y都表示O。m和n都为0。在式I的一组化合物中，R1和R2独立地表示任选独立地被一个或两个氯取代的苯基，R3表示苄基、卤代苄基、吡啶基甲基、哌啶-1-基或C3-4烷基，X和Y都是O，m和n都是0。当可能存在“可药用盐”时，这种盐包括可药用的酸加成盐和碱加成盐。式I化合物的适当的可药用盐为例如具有足够碱性的式I化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸；或者，式I化合物的适当的可药用盐为具有足够酸性的式I化合物的盐，如碱金属盐或碱土金属盐诸如钠、钙或镁盐，或为铵盐，或为与有机碱如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。在整个说明书和权利要求中，当存在异构体和对映异构体时，给出的化学式或化学名称将包括所有的立体异构体和光学异构体和外消旋物及以不同比例混合的单独对映异构体的混合物，并且包括其可药用盐及其溶剂化物如水合物。异构体可通过常规方法进行分离，如色谱法或分级结晶法。对映异构体可通过分离外消旋物进行分离，例如通过分级结晶、拆分或HPLC法。非对映异构体可通过例如分级结晶、HPLC或急骤层析法分离异构体混合物而分离。或者，立体异构体可通过从手性起始化合物开始、在不引起消旋化或差向异构化条件下通过手性合成制备，或通过使用手性试剂衍生化制备。所有的立体异构体都包括在本专利技术的范围内。当可能时，所有的互变异构体都包括在本以下定义将适用于整个说明书和权利要求。除非另外说明或指明，术语“烷基”是指直链或支链烷基。所述烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式（Ⅰ）所示的化合物，＊＊＊Ⅰ及其可药用盐，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地表示苯基、噻吩基、吡啶基、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基或Ｃ↓［３－１５］环烷基；Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［１－１５］烷基、Ｃ↓［３－１５］环烷基、苯基Ｃ↓［１－４］烷基、杂芳基、杂芳基Ｃ↓［１－４］烷基、或基团Ｒ↑［４］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，其中Ｒ↑［４］表示饱和或部分不饱和的含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的５－８元杂环基，且ｎ为０、１、２、３或４；Ｘ和Ｙ独立地表示Ｏ或Ｓ；ｍ和ｎ独立地表示０或１；其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自任选被１、２或３个由Ｚ所示的基团取代，其中Ｚ表示任选被一个或多个氟取代的Ｃ↓［１－６］烷基、任选被一个或多个氟取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基磺酰基、苄基、硝基、氨基、一－或二－Ｃ↓［１－４］烷基氨基、一－或二－Ｃ↓［１－３］烷基酰胺基、Ｃ↓［１－３］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、一－或二－Ｃ↓［１－３］烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基或乙酰基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：程磊峰，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[]
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