用于抑制选择素的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及抗炎物质领域，更具体地说，涉及作为哺乳动物粘附蛋白（被称为选择素）拮抗剂的新化合物。在某些实施方案中，提供用于治疗选择素介导疾病的方法，其包括给予式（Ⅰ）的化合物：其中组成变量如本文所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗炎物质领域，更具体地讲，本专利技术涉及作为哺乳动物粘附蛋白(被称为选择素)拮抗剂的新化合物。
技术介绍
在血管炎症的初始阶段，血流中的白细胞和血小板通过粘附至血管内皮和表现出滚动行为而降低速度。此分子粘连事件受钙依赖性或“C-型”凝集素(被称为选择素)家族与白细胞表面上的配体的特异性结合介导。还有几种病状可有害地触发选择素介导的细胞粘附，例如自身免疫病、血栓形成病、寄生虫病和肿瘤细胞的转移性扩散。选择素蛋白胞外结构域的特征为N-端凝集素样结构域、表皮生长因子样结构域和数目可变的短共有重复序列。业已鉴别出三种人选择素蛋白，包括P-选择素(以前被称为PADGEM或GMP-140)、E-选择素(以前被称为ELAM-1)和L-选择素(以前被称为LAM-1)。促炎细胞因子通过其转录激活诱导内皮细胞上的E-选择素表达。L-选择素在白细胞上组成型表达，其似乎在淋巴细胞归巢中起关键作用。P-选择素贮存于血小板的α颗粒和内皮细胞的Weibel-Palade体中，因此可对促炎刺激应答而在这些细胞类型的表面上快速表达。选择素通过与白细胞表面上的配体分子特异性相互作用而介导粘附。一般来说，选择素配体至少部分由碳水化合物部分组成。例如E-选择素结合具有以下末端结构的碳水化合物 还结合具有以下末端结构的碳水化合物 其中R是碳水化合物链的其余部分。这些碳水化合物已知为血型抗原，通常分别被称为唾液酸化Lewis x和唾液酸化Lewis a。在内皮细胞表面上存在单独的唾液酸化Lewis x抗原可能足以促进与E-选择素表达细胞的结合。E-选择素还结合具有以下末端结构的碳水化合物 同E-选择素一样，每种选择素似乎都以可变的亲和性结合一系列碳水化合物。选择素介导的粘附事件的强度(结合亲和性)可能还取决于细胞表面上选择素的密度和环境(context)。结构上不同的糖蛋白配体，包括GlyCAM-1、CD34、ESL-1和PSGL-1，可以显著高的亲和性结合选择素。PSGL-1是一种实际上由所有白细胞亚型表达的粘蛋白样同源二聚糖蛋白，被三种选择素中的每一种所识别。但是，PSGL-1似乎是独特的，因为其是白细胞上主要的高亲和性P-选择素配体。P-选择素与PSGL-1的高亲和性结合既需要含O-聚糖的SLex，也需要一个或多个在PSGL-1多肽的阴离子N-端中的硫酸酪氨酸残基(参见Sako，D等，Cell 1995；82(2)323-331；Pouyani，N.等，Cell 1995；82(2)333-343；Wilkins，P.P.等，J.Biol.Chem.1995；27039 22677-22680，其中每篇文献都全文在此引入作为参考)。L-选择素还识别PSGL-1的N-端区，具有与P-选择素相似的硫酸化依赖性结合要求。E-选择素的配体要求似乎严格性较低，因为其可结合含PSGL-1和其它糖蛋白的聚糖的SLex。尽管存在以下事实P-选择素敲除小鼠和P/E选择素双敲除小鼠表现出血嗜中性粒细胞水平升高，但这些小鼠表现出DTH应答受损和巯基乙酸盐诱发的腹膜炎(TIP)反应延迟(参见Frenette，P.S.等，Thromb Haemost 1997；781，60-64，该文献全文在此引入作为参考)。可溶形式的PSGL-1，如rPSGL-Ig，已在众多的动物模型中显现出功效(参见Kumar，A.等，Circulation.1999，99(10)1363-1369；Takada，M.等，J.Clin.Invest.1997，99(11)2682-2690；Scalia，R.等，Circ Res.1999，84(1)93-102，其中每篇文献都全文在此引入作为参考)。另外，业已鉴别出P-选择素配体蛋白和其编码基因。参见美国专利第5,840,679号，该专利全文在此引入作为参考。正如由P-选择素/LDLR缺陷型小鼠所证实的，抑制P-选择素代表了动脉粥样硬化的一种有用治疗标靶(参见Johnson，R.C.等，J.Clin.Invest.1997 991037-1043，该文献全文在此引入作为参考)。已有报道指动脉粥样硬化病变部位的P-选择素表达增加，P-选择素表达程度似乎与病变大小相关。很可能是由P-选择素介导的单核细胞粘附促使动脉粥样硬化斑演进(参见Molenaar，T.J.M.等，Biochem.Pharmacol.2003(66)859-866，该文献全文在此引入作为参考)。已知选择素在众多的重要生物学过程(包括炎症和粘附过程)和疾病(例如动脉粥样硬化)中的作用，由此可见，对可用于治疗各种疾病和障碍(其特征在于选择素活性或涉及选择素活性)的新选择素抑制剂存在持续的需要。本专利技术涉及这些新选择素抑制剂以及其它重要的目标。专利技术概述一方面，本专利技术提供治疗患病(其特征在于选择素介导的胞内粘附过程)哺乳动物的化合物和方法。一方面，本专利技术提供用于所述方法的化合物，其具有式I 其中W1和W2和与其相连接的原子一起形成5元或6元碳环或杂环，其可为饱和、部分饱和或芳香族环，可由多达3个基团取代，这些基团独立地选自H、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤烷基、卤素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、SO2R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、C(＝O)R12、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基、炔基和NHCOR8，其中任一种所述烷基、O-烷基、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、O-C(＝O)芳基、O-C(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、O-C(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任选地由多达3个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；L是CO2H、其酯或药学可接受的酸模拟物；Y是O、(CR3R4)p或NR5；n′是0或1；p是1-3；X是H、OH、OR3、OC1-6烷基、OC(＝O)-芳基、OC(＝O)C1-6烷基、OC(＝O)OC1-6烷基或NR3R3′；R1、R3和R4各自都独立地为H、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤烷基、卤素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、C(＝O)R12、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基、炔基和NHCOR8，其中任一种所述烷基、O-烷基、芳基、杂环基、C(＝O)芳基、C(＝O)杂环基、O-C(＝O)芳基、O-C(＝O)杂环基、O-芳基、O-杂环基、芳基烷基、C(＝O)芳基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐：　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　其中：　　　　Ｗ↓［１］和Ｗ↓［２］与和其相连接的原子一起形成５元或６元碳环或杂环，其可为饱和、部分饱和或芳香族环，可由多达３个相同或不同基团取代，这些基团选自：Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］全卤烷基、ＯＣ↓［１－６］烷基、ＯＣ↓［１－６］全卤烷基、卤素、硫烷基、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＳＯ↓［３］Ｈ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＳＯ↓［３］Ｈ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［６］、ＯＳＯ↓［３］Ｒ↓［６］、ＳＯ↓［３］Ｒ↓［６］、ＳＯ↓［２］Ｒ↓［６］、ＰＯ↓［３］Ｒ↓［６］Ｒ↓［７］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］、ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［１２］、芳基、杂环基、Ｃ（＝Ｏ）芳基、Ｃ（＝Ｏ）杂环基、ＯＣ（＝Ｏ）芳基、ＯＣ（＝Ｏ）杂环基、Ｏ－芳基、Ｏ－杂环基、芳基烷基、Ｃ（＝Ｏ）芳基烷基、ＯＣ（＝Ｏ）芳基烷基、Ｏ－芳基烷基、烯基、炔基和ＮＨＣＯＲ↓［８］，其中任一种所述烷基、Ｏ－烷基、芳基、杂环基、Ｃ（＝Ｏ）芳基、Ｃ（＝Ｏ）杂环基、Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）芳基、Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）杂环基、Ｏ－芳基、Ｏ－杂环基、芳基烷基、Ｃ（＝Ｏ）芳基烷基、Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）芳基烷基、Ｏ－芳基烷基、烯基或炔基都可任选地由多达３个相同或不同取代基取代，其中所述取代基选自卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、ＯＣ↓［１－６］烷基和ＣＮ；　　　　Ｌ是ＣＯ↓［２］Ｈ、其酯或药学可接受的酸模拟物；　　　　Ｙ是Ｏ、（ＣＲ↓［３］Ｒ↓［４］）↓［ｐ］或ＮＲ↓［５］；　　　　ｎ′是０或１；　　　　ｐ是１－３；　　　　Ｘ是Ｈ、ＯＨ、ＯＲ↓［３］、ＯＣ↓［１－６］烷基、ＯＣ（＝Ｏ）－芳基、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ↓［１－６］烷基、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ↓［１－６］烷基或ＮＲ↓［３］Ｒ↓［３′］；　　　　Ｒ↓［１］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［３′］和Ｒ↓［４］各自都独立地选自：Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］全卤烷基、ＯＣ↓［１－６］烷基、ＯＣ↓［１－６］全卤烷基、卤素、硫烷基、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＳＯ↓［３］Ｈ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＳＯ↓［３］Ｈ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［６］、ＯＳＯ↓［３］Ｒ↓［６］、ＳＯ↓［３］Ｒ↓［６］、ＰＯ↓［３］Ｒ↓［６］Ｒ↓...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：N凯拉，SL德伯纳多，KM杨茨，RT坎普豪森，PW贝达，黄爱菊，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]