离子通道调节剂制造技术

本发明专利技术涉及化合物、包括该化合物的组合物、和该化合物与复合组合物的用法。该化合物、组合物和本文所描述的方法，可以用于治疗性地调节离子通道功能、和治疗疾病和病征，特别是通过某些钙通道亚型靶标介导的那些疾病和病征。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
所有的细胞依赖于无机离子穿过细胞膜的有规则的移动来完成必要的生理机能。电兴奋性、突触可塑性和信号转导是这种过程的例子，其中离子浓度的变化起到关键的作用。通常，允许这些变化的离子通道是蛋白质(proteinaceious)小孔，其由一个或多个子单元组成，每个含有两个或多个膜-覆盖区域。大多数的离子通道具有对特定离子的选择性，主要是Na+、K+、Ca2+或Cl-，根据大小和电荷的物理选择性。电化学影响甚至比主动运输更能驱使离子穿过膜，由此单个通道每秒可以使数百万离子通过。通道开放或“门控”是通过电压变化或通过配体结合来紧密地控制的，这取决于通道的亚类。离子通道是有吸引力的治疗靶向，这是由于它们包含在许多生理学过程中，然而，对于具体通道尤其是组织类型具有专一性的药物的产生，仍然是主要的挑战。电压门控离子通道根据膜电位的变化开放。例如，可兴奋细胞例如神经元的去极化，可以导致Na+离子的瞬时流入，其传导神经脉冲。Na+浓度的这种变化是通过电压-门控K+通道传感的，然后可以使K+离子流出。K+离子的流出使膜恢复极化(repolarizes)。其它细胞类型依赖电压-门控的Ca2+通道来产生动作电位。电压门控离子通道在不可兴奋细胞中也表现出重要的功能，例如调节分泌、体内平衡和促有丝分裂的过程。配体-门控离子通道可以通过胞外刺激例如神经传递介质(例如谷氨酸盐，血清素，乙酰胆碱)或胞内刺激(例如cAMP，Ca2+和磷酸化)开放。电压-门控钙通道的Cav1家族由4个主要的亚型Cav1.1、Cav1.2、Cav1.3和Cav1.4组成。这些电流在骨骼肌中主要发现了Cav1.1，在心脏、平滑肌、脑、垂体和肾上腺组织中发现了Cav1.2，在脑胰腺、心脏、肾脏、卵巢和耳蜗中发现了Cav1.3，在视网膜中发现了Cav1.4。这些电流需要强烈的去极化来活化，并且是长效的。Cav1通道的亚单元组成是通过它们的α1亚单元定义的，其形成小孔，并且含有电压-传感门(分别是α11.1，α11.2，α11.3和α11.4，亦称α1S，α1C，α1D和α1F)和β、α2δ和γ亚单元。在离子通道功能中的遗传学或药理学微扰会具有显著的临床结果。长期QT综合症、癫痫、囊性纤维化和阵发性运动失调，是由离子通道亚单元中的突变产生的遗传疾病的几个例子。由某些药物引发的毒性副作用例如心律不齐和癫痫发作，是由于对离子通道功能干扰造成的(Sirois，J.E.和Atchison，W.D.，Neurotoxicology 1996；17(1)63-84；Keating，M.T.，Science 1996272681-685)。药物可有效用于离子通道活动的治疗性调节，并且应用于许多病理学病症的治疗，病症包括高血压，心绞痛，心肌缺血，哮喘，膀胱过度活动症，脱发，疼痛，心力衰竭，痛经，II型糖尿病，心律不齐，移植排斥，癫痫发作，惊厥，癫痫，中风，胃的蠕动过强，精神异常，癌症，肌肉营养不良，和发作性睡病(Coghlan，M.J.，等人，J.Med.Chem.2001，441627-1653；Ackerman.M.J.，和Clapham，D.E.N.Eng J.Med.1997，3361575-1586)。越来越多的鉴别出的离子通道和对于其复杂性的了解，将会对未来治疗方面的努力提供帮助，这种治疗可以调节离子通道功能。活动过度的膀胱(OAB)特征为贮存症状例如尿急、尿频和夜尿症，有或者没有急迫性尿失禁症状，这是由膀胱中迫尿肌肉的活动过度产生的。OAB可以导致急迫性尿失禁。OAB和疼痛膀胱综合症的病源学是未知的，尽管神经、平滑肌和尿路上皮紊乱可以导致OAB(Steers，W.Rev Urol，4S7-S18)。有证据说明，降低膀胱活动过度可以通过抑制Cav2.2和/或Cav1通道而间接地取得效果。专利技术概述本专利技术涉及杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物、和该化合物与化合物的组合物的用法。该化合物和包括它们的组合物可有效用于治疗疾病或病征，包括那些通过离子通道介导或与离子通道相关的疾病或病征。在一方面，是式(AI)的化合物或其药学盐 其中，Ar1是环烷基，芳基，杂环基，或杂芳基，每个任选被一个或多个取代基取代；X是NR3，C(R3)2，或O；Y是C＝O或低级烷基；R1是Ar2或任选被Ar2取代的低级烷基；每个Ar2独立地是环烷基，芳基，杂环基，或杂芳基，每个任选被一个或多个取代基取代；q是0、1或2；每个R2独立地选自(CH2)mCO2R3，(CH2)mCOAr3，(CH2)mCONR3R4，(CH2)mAr3，(CH2)3Ar3，(CH2)nNR3R4或(CH2)nOR4；每个R3独立地选自H，或低级烷基；每个R4独立地选自H，或(CH2)pAr3；m是1或2；n是2或3；p是0或1；每个Ar3是环烷基，芳基，杂环基，或杂芳基，每个任选被一个或多个取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每个取代基独立地选自卤素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，环烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亚甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR6)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR5C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7；每个R5独立地选自氢或任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代的低级烷基卤素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基；每个R6独立地选自氢，(CH2)pAr4，或任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代的低级烷基卤素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基；每个R7独立地选自(CH2)pAr4，或任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代的低级烷基卤素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基；和每个Ar4独立地选自C3-C6环烷基，芳基或杂芳基，每个任选被一到三个独立选自下列的取代基取代卤素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或1，2-亚甲基二氧基。在其它方面，该化合物是本文化学式中的任一项(包括其任意组合)其中，Ar1是芳基或杂芳基，每个任选被一个或多个取代基取代；X是NR3；和Y是C＝O；其中，R1是芳基或杂芳基，每个任选被一个或多个取代基取代；其中，每个R2独立地是(CH2)mAr3；和每个Ar3是任选被一个或多个取代基取代的杂芳基；其中，Ar3是杂芳基，包括具有碳原子和1、2或3个选自N、O和S杂原子的五员环，任选被一个或多个取代基取代；其中，Ar3是吡咯烷基，吡唑基，咪唑基，唑基，噻唑基，苯并咪唑基，苯并唑基，或苯并噻唑基，每个任选被一个或多个取代基取代；其中每个R2是(CH2)nNR3R4，其中每个R4独立地是(CH2)pAr3；其中R3是H；其中式AI的化合物是在本文任一表中描述的化合物，或其药学盐。在一方面，是式(BI)的化合物或其药学盐 其中，Ar1是环烷基，芳基，杂环基或杂芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（ＡⅠ）的化合物或其药学盐＊＊＊（ＡⅠ）其中，Ａｒ↑［１］是环烷基，芳基，杂环基，或杂芳基，每个任选被一个或多个取代基取代；Ｘ是ＮＲ↑［３］，Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］，或Ｏ；Ｙ是Ｃ＝Ｏ或低级烷基 ；Ｒ↑［１］是Ａｒ↑［２］或任选被Ａｒ↑［２］取代的低级烷基；每个Ａｒ↑［２］独立地是环烷基，芳基，杂环基，或杂芳基，每个任选被一个或多个取代基取代；ｑ是０、１或２；每个Ｒ↑［２］独立地选自：（ＣＨ↓［２］） ↓［ｍ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＡｒ↑［３］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ａｒ↑［３］，（ＣＨ↓［２］）↓［３］Ａｒ↑［３］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＲ↑［４］；每个Ｒ↑［３］独立地选自Ｈ，或低级烷基；每个Ｒ↑［４］独立地选自Ｈ，或（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ａｒ↑［３］；ｍ是１或２；ｎ是２或３；ｐ是０或１； 每个Ａｒ↑［３］是环烷基，芳基，杂环基，或杂芳基，每个任选被一个或多个取代基取代；Ａｒ↑［１］、Ａｒ↑［２］和Ａｒ↑［３］的每个取代基独立地选自：卤素，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，ＯＲ↑［５］，ＳＲ↑［５］，Ｓ（Ｏ）↓［２］ＯＲ↑［５］，Ｎ Ｒ↑［５］Ｒ↑［６］，环烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］全氟烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］全氟烷氧基，１，２－亚甲基二氧基，Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［５］，Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，ＮＲ↑［５］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，Ｃ（ＮＲ↑［６］）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，ＮＲ↑［５］Ｃ（ＮＲ↑［６］）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，Ｒ↑［７］，Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］，ＮＲ↑［５］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］，Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［７］，或Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［７］；每个Ｒ↑［５］独立地选自氢或任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代的低级烷基：卤素，ＯＨ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，ＮＨ↓［２］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］二烷基氨基或Ｃ↓［３］ －Ｃ↓［６］环烷基；每个Ｒ↑［６］独立地选自氢，（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ａｒ↑［４］，或任选被一个或多个独立选自下列的取代基取...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R泽尔，VP加卢洛，CT贝克，P维尔，WJ弗拉兹，H马兹迪亚斯尼，郭劲松，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]