用作抗精神病和抗肥胖药物的［１，４］二氮杂庚因并［６，７，１－ＩＪ］喹啉衍生物制造技术

本发明专利技术提供式Ⅰ化合物或其药物学上可接受的盐：其中Ｒ↑［１］－Ｒ↑［７］见本文定义。式Ⅰ化合物为５ＨＴ↓［２Ｃ］激动剂或部分激动剂，可用于治疗多种疾病。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,4]二氮杂庚因并喹啉衍生物的制作方法本申请是分案申请，其母案为申请日2003年4月23日、申请号为03814338.0、专利技术名称为“，4]二氮杂庚因并喹啉衍生物”的申请。本专利技术涉及，4]二氮杂庚因并喹啉衍生物、其制备方法、包含它们的药用组合物以及它们的使用方法。大约5百万人患有精神分裂症。目前，精神分裂症的最普遍治疗是使用“非典型”抗精神病药，这类药物拮抗多巴胺(D2)受体和5-羟色胺(5-HT2A)受体。尽管有报道非典型抗精神病药物在效能以及副作用方面都优于典型抗精神药物，但是这些化合物并不能够治疗精神分裂症的所有症状，而且伴有难以处理的副作用，包括体重增加(Allison，D.B.等，Am.J.Psychiatry，1561686-1696，1999；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.1377-389，2000；Whitaker，R.，Spectrum Life Sciences.Decision Resources。21-9，2000)。可有效治疗精神分裂症的情绪障碍或认知障碍并且不会增加体重的新型抗精神病药物将是精神分裂症治疗的重大进步。5-HT2C激动剂和部分激动剂是治疗精神分裂症的新方法。几个方面的证据表明激动5-HT2C受体是一种治疗精神分裂症的方法。对5-HT2C拮抗剂的研究表明这些化合物提高突触多巴胺水平，可以对帕金森氏病动物模型有效(Di Matteo，V.等，Neuropharmacology37265-272，1998；Fox，S.H.等，Experimental Neurology15135-49，1998)。由于精神分裂症的正向症状与多巴胺水平升高有关，具有与5-HT2C拮抗剂相反作用的化合物(例如5-HT2C激动剂和部分激动剂)应该降低突触多巴胺水平。最新的研究证实5-HT2C激动剂降低额叶前部皮质和伏隔核中多巴胺水平(Millan，M.J.等，Neuropharmacology37953-955，1998；Di Matteo，V.等，Neuropharmacology381195-1205，1999；Di Giovanni，G.等，Synapse3553-61，2000)，人们认为氯氮平等药物通过前额皮质和伏隔核脑区发挥关键性抗精神病作用的大脑区域。相反的是5-HT2C激动剂不会降低纹状体多巴胺水平，纹状体是与锥体束外副作用密切相关的大脑区。此外，最近的研究证实5-HT2C激动剂会降低腹侧被盖区(VTA)的点燃作用，而不会降低黑质的的点燃作用。相对于黑质纹状体通路，5-HT2C激动剂于中脑边缘通路的不同作用表明5-HT2C激动剂将具有边缘选择性并且较少难以处理典型抗精神病药物伴有的锥体外副作用。非典型抗精神病药物对5-HT2C受体具有高亲和力，用作5-HT2C受体拮抗剂或反向激动剂。体重增加是非典型抗精神病药物(例如氯氮平和奥氮平)难以处理的副作用，5-HT2C拮抗作用被认为是体重增加的原因。相反，认为5-HT2C受体的兴奋作用导致进食减少和体重下降(Walsh等，Psychopharmacology12457-73，1996；Cowen，P.J.等，Human Psychopharmacology10385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.等，ASPET abstract，2000)。因此，5-HT2C激动剂和部分激动剂较少难以处理与目前非典型抗精神病药物有关的体重增加。事实上，5-HT2C激动剂和部分激动剂对于肥胖治疗非常有用，肥胖是一种机体脂肪或脂肪组织过多的医学疾病，并且同时伴有II型糖尿病、心血管病、高血压、血脂过多、中风、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、某些癌症、某些不育症以及早死。在一个实施方案中，本专利技术提供下式I化合物或其药物学上可接受的盐 其中R1为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烷酰基或7-11个碳原子的芳烷氧羰基；R2和R3各自独立为氢、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、氨甲酰基、2-6个碳原子的烷氧羰基、1-6个碳原子的全氟烷基、氰基、1-6个碳原子的链烷磺酰氨基、1-6个碳原子的链烷磺酰基、1-6个碳原子的链烷酰氨基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基为1-6个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、2-6个碳原子的链烷酰基氧基、2-6个碳原子的链烷酰基、6-8个碳原子的芳酰基、5-7个碳原子的芳基、芳基具有5-7个碳原子的C6-C13烷基芳基、5-7元杂芳基或杂芳基具有5-7元的6-13元烷基杂芳基，其中具有芳基或杂芳基的R2或R3取代基在芳基或杂芳基上可任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4和R5独立为氢或1-6个碳原子的烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳一起构成选自以下的环状部分4-8个碳原子的环烷、4-8个碳原子的环烯、5-10个碳原子的二环桥烷、5-10个碳原子的二环桥烯、吡喃或噻喃(其硫原子任选被氧化为亚砜或砜)，其中由R4和R5形成的环状部分可任选被1-3个独立选自卤素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R6和R7各自独立为氢或1-6个碳原子的烷基；n为1或2；且虚线表示任选双键。在本专利技术另一个实施方案中，一种治疗患有以下哺乳动物疾病的方法精神分裂症、精神分裂样障碍、分裂性情感障碍、妄想症、物质诱发性精神病、L-DOPA-诱发性精神病、阿尔茨海默氏痴呆性精神病、帕金森氏病性精神病、Lewy体病性精神病、痴呆、记忆缺陷、阿尔茨海默氏病性智力缺陷、双相性精神障碍、抑郁症、情绪发作、焦虑症、适应性障碍、进食障碍、癫痫、睡眠紊乱、偏头痛、性功能障碍、胃肠疾病、肥胖、或创伤、中风或脊髓损伤伴有的中枢神经系统缺陷，该方法包括对所述哺乳动物给予至少一种式I化合物或其药物学上可接受的盐。在这个实施方案中，式I的R1优选为氢或1-6个碳原子的烷基，更优选氢。在本专利技术另一个实施方案中，提供一种药用组合物，其包含至少一种式I化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂，其中优选式I的R1为氢或1-6个碳原子的烷基，更优选氢。专利技术详述本专利技术提供下式I化合物或其药物学上可接受的盐 其中R1为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烷酰基或7-11个碳原子的芳烷氧羰基，优选氢或1-6个碳原子的烷基；R2和R3各自独立为氢、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、氨甲酰基、2-6个碳原子的烷氧羰基、1-6个碳原子的全氟烷基、氰基、1-6个碳原子的链烷磺酰氨基、1-6个碳原子的链烷磺酰基、1-6个碳原子的链烷酰氨基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基为1-6个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、2-6个碳原子的链烷酰氧基、2-6个碳原子的链烷酰基、6-8个碳原子的芳酰基、5-7个碳原子的芳基、芳基具有5-7个碳原子的C6-C13烷基芳基、5-7元杂芳基、杂芳基具有5-7元的6-13元烷基杂芳基，其中具有芳基或杂芳基的R2或R3取代基在芳基或杂芳基上可任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素原子、C1-C6烷基或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物或其药物学上可接受的盐：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］为氢、１－６个碳原子的烷基、２－６个碳原子的链烷酰基或７－１１个碳原子的芳烷氧羰基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立为氢、羟基、１－６个碳原子的烷基、１－６个碳原子的烷氧基、卤素、氨甲酰基、２－６个碳原子的烷氧羰基、１－６个碳原子的全氟烷基、氰基、１－６个碳原子的链烷磺酰氨基、１－６个碳原子的链烷磺酰基、１－６个碳原子的链烷酰氨基、氨基、１－６个碳原子的烷基氨基、每个烷基为１－６个碳原子的二烷基氨基、１－６个碳原子的全氟烷氧基、２－６个碳原子的链烷酰氧基、２－６个碳原子的链烷酰基、６－８个碳原子的芳酰基、５－７个碳原子的芳基、芳基为５－７个碳原子的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１３］烷基芳基、５－７元杂芳基或杂芳基部分为５－７元的６－１３元烷基杂芳基，其中具有芳基或杂芳基的Ｒ↑［２］或Ｒ↑［３］取代基可在芳基或杂芳基上任选被１－３个取代基取代，所述取代基独立选自卤素原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立为氢或１－６个碳原子的烷基，或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与它们所连接的碳一起构成选自以下的环状部分：４－８个碳原子的环烷、４－８个碳原子的环烯、５－１０个碳原子的二环桥烷、５－１０个碳原子的二环桥烯、吡喃或噻喃，噻喃中硫原子任选被氧化为亚砜或砜，其中由Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］形成的环状部分可任选被１－３个独立选自卤素原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基的取代基取代；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立为氢或１－６个碳原子的烷基；ｎ为１或２；并且虚线表示任选双键。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SP拉马穆尔锡，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]