α7烟碱激动剂和抗精神病药的组合制造技术

本发明专利技术涉及α7烟碱激动剂和抗精神病药的协同组合。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及α 7烟碱激动剂和抗精神病药的组合。本专利技术另外涉及包含这样的组合的药物组合物，和通过施用所述组合来治疗精神病学病症(psychiatric disorders)、尤其是精神障碍(psychotic disorders)的方法。本专利技术另外涉及包含该组合的试剂盒,和所述试剂盒在治疗精神病学病症、尤其是精神障碍中的应用。
技术介绍
已经证实，中枢神经系统(CNS)独有的神经元烟碱性受体(NNRs)存在几种亚型，其中最常见的是α 4 β 2和α 7亚型。参见，例如，Schmitt, Current Med.Chem.7:749(2000)。已经提出，与a 7NNR亚型相互作用的配体可以用于治疗多种病症和障碍(参见Mazurov等人，Curr.Med.Chem.13:1567-1584(2006)和其中的参考文献)。那些病症和障碍中突出的是认知缺损、精神分裂症、炎症、血管发生、神经性疼痛和纤维肌痛。已经报道了与α7 NNRs相互作用的多种化合物，且在此基础上提出作为治疗。参见，例如，PCT W099/62505, PCT W099/03859, PCT W097/30998, PCT W001/36417, PCTW002/15662, PCT W002/16355, PCT W002/16356, PCT W002/16357, PCT W002/16358, PCTW002/17358, Stevens 等人,Psychopharm.136:320 (1998)，Dolle 等人，J.Labelled Comp.Radiopharm.44:785 (2001)和Macor 等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.11:319 (2001)和其中的参考文献，关于这样的背景教导，它们每篇通过参考引用并入本文。在这些化合物中，共有的结构主题是取代的第三位的双环胺(例如，喹核碱)。也已经报道，类似的取代的喹核碱化合物会结合毒蕈碱性受体。参见，例如，Sabb的美国专利号5，712，270和PCT W002/00652和TO02/051841，关于这样的教导，它们每篇通过参考引用并入本文。某些烟碱化合物的局限性在于，它们与多种不希望的副作用有关，例如，通过刺激肌肉和神经节受体。因而，希望具有这样的化合物、组合物和方法，其用于预防和/或治疗多种病症或障碍(例如，中枢神经系统障碍)、包括减轻这些障碍的症状，其中所述化合物表现出具有有益效果(例如，对于中枢神经系统的功能)的烟碱药理学，但是没有显著的相关的副作用。另外非常希望提供这样的化合物、组合物和方法，其影响中枢神经系统功能、但是不显著影响具有诱导不希望的副作用(例如，可感知的在心血管和骨骼肌部位的活性)的潜力的那些烟碱性受体亚型。另外，非常希望提供这样的药物组合物和方法，其掺入与烟碱性受体相互作用、但是不与毒蕈碱性受体相互作用的化合物，因为后者与副作用有关，例如多涎、出汗、震颤、心血管和胃肠道紊乱，它们与副交感神经系统的功能有关(参见 Caulfield, Pharmacol.Ther.58:319 (1993)以及 Broadley 和Kelly, Molecules6:142 (2001)，关于这样的教导，其通过参考引用并入本文)。另外，非常希望提供这样的药物组合物和方法，其掺入与烟碱性受体相互作用、但是不与5-羟色胺(5HT3)受体相互作用的化合物，因为这两种受体类型之间的交叉反应性已经限制了一些其它的烟碱配体的治疗指数。本专利技术提供了掺入这样的高度选择性的烟碱化合物的组合物和方法。精神分裂症是精神障碍的一个实例，其特别适合通过调控a7 NNR亚型来治疗。精神分裂症患者的死后脑组织中的海马NNRs数目减少。另外，吸烟的与不吸烟的精神分裂症患者相比存在改善的心理作用。烟碱会改善动物和精神分裂症患者中的感觉门控缺陷(sensory gating deficits)。α 7 NNR亚型的阻断会诱导类似于在精神分裂症中观察到的门控缺陷。参见，例如，Leonard 等人，Schizophrenia Bulletin 22 (3):431 (1996),关于这样的教导，其通过参考引用并入本文。对具有P50听觉诱发电位门控缺陷的患者中的感觉处理的生化的、分子的和遗传的研究，表明a7 NNR亚型可能在抑制性神经元途径中起作用。参见,例如，Freedman 等人，Biological Psychiatry 38 (I):22 (1995),关于这样的教导，其通过参考引用并入本文。抗精神病药已经长期用于治疗精神障碍(例如，精神分裂症)以及其它精神病学病症。常规的抗精神病药的实例包括、但不限于氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌噻吨和奋乃静。非典型的抗精神病药的实例包括、但不限于氯氮平、利哌酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、氨磺必利、舒必利、佐替平、舍吲哚、帕潘立酮、联苯芦诺和阿塞那平。非典型的抗精神病药提供胜过常规抗精神病药的若干临床益处。胜过传统的抗精神病药的示例性的独特优点包括阴性症状(例如回避社交(social withdrawal))的更大改善和帕金森病的副作用和迟发性运动障碍的更低风险
技术实现思路
本专利技术提供了一种药物组合，其包含至少一种α 7烟碱激动剂和至少一种抗精神病药，其中所述组合为精神病学病症提供协同治疗。在一个实施方案中，所述精神病学病症是精神障碍。在另一个实施方案中，所述精神病学病症是精神分裂症。在一个实施方案中，本专利技术的药物组合会为下述的一种或多种提供协同治疗:注意力障碍、信息处理(information processing)、记忆障碍、或执行功能的缺陷(deficitsin executive function)。在一个实施方案中，本专利技术的药物组合包括至少一种α 7烟碱激动剂和至少一种抗精神病药，它们同时地、先后地(sequentially)或分别地提供。在一个实施方案中，所述至少一种α 7烟碱激动剂是式I的化合物:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合，其包含:至少一种α7烟碱激动剂；和至少一种抗精神病药，其中该组合为精神病学病症提供协同治疗。

【技术特征摘要】
2008.02.13 US 61/028,2821.一种药物组合，其包含: 至少一种α 7烟碱激动剂；和 至少一种抗精神病药， 其中该组合为精神病学病症提供协同治疗。2.权利要求1的药物组合，其中所述精神病学病症是精神障碍。3.权利要求1或2的药物组合，其中所述精神病学病症是精神分裂症。4.权利要求1-3的药物组合，其中所述组合为下述的一种或多种提供协同治疗:注意力障碍、信息处理、记忆障碍、或执行功能的缺陷。5.权利要求1-4的药物组合，其中同时、先后或分开地提供至少一种α7烟碱激动剂和至少一种抗精神病药。6.权利要求1-5的药物组合，其中所述至少一种α7烟碱激动剂是式I的化合物:7.权利要求6的药物组合，其中 P是1， Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， 每个X和Y是氧，且 Z 是—NR'8.权利要求6的药物组合，其中 P是I， Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， X和Z是-NR’ -，且 Y是氧。9.权利要求6的药物组合，其中 P是I， Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， X 是-NR，-， Y是氧，且 Z是共价键。10.权利要求6的药物组合，其中 P是I， Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， X 是-NR，-， Y是氧，且 Z是A。11.权利要求6的 药物组合，其中所述式I的化合物是: 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-苯基氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4_氟苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4_氯苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-溴苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3_氟苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3_氯苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3_溴苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2_氟苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2_氯苯基)氨基甲酸酯，2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2_溴苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基N-(3,4- 二氯苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-甲基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2_联苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-甲基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3_联苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-甲基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-联苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-氰基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-氰基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-氰基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基N-(3- 二氟甲基苯基)氨基甲 酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4- 二甲氨基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基N-(2-苯氧基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基N-(2-甲硫基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基N-(2-苯硫基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-甲氧基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基N-(3-苯氧基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基N-(3-甲硫基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基N-(3_苯硫基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-苯氧基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-甲硫基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基N- (4_苯硫基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基N-(2，4- 二甲氧基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-噻吩基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-噻吩基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基N-(3_苯并噻吩基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(l-萘基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-萘基)氨基甲酸酯， N-苯基-N’ -(2-((3-批卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N- (4-氟苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N- (4-氯苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N-(4-溴苯基)-N’ _(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)脲， N-(3-氟苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N-(3-氯苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N-(3-溴苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N-(2-氟苯基)_N，-( 2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N-(2-氯苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N-(2-溴苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N- (3,4- 二氯苯基)-N’ - (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N-(2-甲基苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N-(2-联苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N-(3-甲基苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N-(3-联苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N-(4-甲基苯基)-N’ _(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)脲， N-(4-联苯基)-N’ _(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)脲， N-(2-氰基苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N-(3-氰基苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N- (4-氰基苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N-(3- 二氟甲基苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)脲， N-(4-二甲氨基苯基)-N’ _(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)脲， N-(2-甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲， N- (2-苯氧基苯基)-N’ - (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N- (2-甲硫基苯基)-N’ - (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N- (2-苯硫基苯基)-N’ - (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N- (3-甲氧基苯基)-N’ - (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)脲， N- (3-苯氧基苯基)-N’ - (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服，N- (3-甲硫基苯基)-N’ - (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N- (3-苯硫基苯基)-N’ - (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N-(4-甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)脲， N-(4-苯氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)脲， N-(4-甲硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)脲， N- (4-苯硫基苯基)-N’ - (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N- (2,4- 二甲氧基苯基)-N’ - (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)脲， N-(2-噻吩基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服，N-(3-噻吩基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N- (3-苯并噻吩基)-N’ - (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N-(1-萘基)_N，-(2-((3-批卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲， N-(2-萘基)_N，-(2-((3-批卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)服， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)_2_氟苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)_3_氟苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)_4_氟苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)_2_氯苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)_3_氯苯甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-氯苯甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-溴苯甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-溴苯甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-溴苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)_3，4_ 二氯苯甲酉先胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基苯甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基苯甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-甲基苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)-2_苯基苯甲酉先胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-基)-3_苯基苯甲酉先胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)_2_氰基苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)_3_氰基苯甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-氰基苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)_3_ 二氟甲基苯甲酰胺， N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4- 二甲氨基苯甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺，...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·本切里夫，G·J·加托，T·豪瑟，K·G·乔丹，S·R·莱特克沃斯，
申请(专利权)人：塔加西普特公司，
类型：发明
国别省市：