本发明专利技术描述了用于预防或减少接受非典型抗精神病药治疗精神病的患者的体重增加和相关代谢性综合症的方法和组合物。本发明专利技术包括对有需要的患者给予与有效量的非典型的抗精神病药结合的有效量的多巴胺激动剂。在本发明专利技术的一个实施方案中，多巴胺激动剂是普拉克索。多巴胺激动剂可以以低剂量给药，诸如每天低于1mg的普拉克索。可用于与多巴胺激动剂一起给药的非典型的抗精神病药的实例包括氯氮平、奥氮平、喹硫平和利培酮。
【技术实现步骤摘要】
用于延迟与使用非典型抗精神病药有关的体重增加的方法和组合物本分案申请是基于申请号为200880119794.6，申请日为2008年11月5日，专利技术名称为“用于延迟与使用非典型抗精神病药有关的体重增加的方法和组合物”的原始中国专利申请的分案申请。相关申请本申请要求2007年11月5日提交的美国临时专利申请60/985，563的申请日的权益，所述申请的全部内容被全文并入本文作为参考。
本专利技术涉及用于预防或减少接受非典型抗精神病药来治疗精神病的患者的体重增加和相关代谢性综合症的方法和组合物。
技术介绍
除了疾病症状的固有的发病率和机能衰退之外，还有许多身体健康危险与严重的精神病和它们的治疗有关。在那些身体健康危险中主要是肥胖症和相关的代谢性综合症的发病率增加。[I] 代谢性综合症在1998年由世界卫生组织(World Health Organizat1n, WHO)定义为与以下条件中的两种或更多种有关的II型糖尿病或葡萄糖耐量异常或胰岛素耐受的存在:(i)高血压(>1 60/90)，(ii)甘油三酯升高或低HDL-胆固醇，(iii)体重指数(BMI) >30kg/m2或臀/腰比增大，男性>0.9或女性>0.85，和(iv) >20 μ g/min的过夜微白蛋白尿。患有葡萄糖耐量异常的人的40%和患有II型糖尿病的人的70%具有代谢性综合症的特征，并因此处于相关的心脏病(包括心肌梗塞和中风)增加三倍的危险之中。尽管遗传是形成代谢性综合症的最大的预报因子，但是某些精神病(例如，双相性精神障碍)和治疗精神病药物也涉及提高的危险。[1，2，3，4] 在北美市场上有六种通常处方的非典型抗精神病药。其中四种(氯氮平、奥氮平、喹硫平和利培酮)涉及显著的体重增加，尽管体重增加的量显著不同，取决于药物与个体。 [5]除了体重增加和代谢性综合症产生的健康危险之外，患者可能选择中止治疗，经常导致它们的精神病恶化。 大多数抗精神病药通过调节神经递质或它们的受体的活性起作用。典型的或常规的抗精神病药(例如，氟哌啶醇、氯丙嗪)是多巴胺(DA)拮抗剂。阻断中脑边缘区域(mesolimbic reg1ns)中的DA2受体(D2R)可能负责减少与精神分裂症有关的阳性症状。然而，在中脑皮质区域中，多巴胺阻断导致消极症状的潜在恶化和认知损伤。在结节漏斗部(tubulinfundibular)区域中，多巴胺阻断导致催乳激素增加，而在黑质纹状体(nigrostriatum)中导致锥体外系副作用(EPSE)。大多数非典型抗精神病药以比拮抗D2R更大的程度拮抗5HT2受体。这种5HT2受体抑制导致多巴胺释放增加，这在前额皮层中改善消极症状和认识，而在黑质纹状体途径中潜在地减少或消除EPSE的危险。[6] 两种新的抗精神病药阿立哌唑和齐拉西酮通常不涉及体重增加、糖尿病或代谢性综合症。[5]这种差异的原因在于这些药物影响多巴胺的方式，因为体重减轻与多巴胺激动有关。视交叉上核中的多巴胺神经传递的减少先于肥胖症和胰岛素耐受的出现。在动物模型中，阻断D2R和D4R的药物增加食欲和引起体重增加。[7，8，9] 阿立哌唑是部分多巴胺激动剂，具有高的对于D2R的亲合力。在其中受体可得到充裕的多巴胺的脑区域中，阿立哌唑起到多巴胺拮抗剂的作用。因此，在其中过量的多巴胺活性与精神分裂症的阳性症状有关的中边缘系统中，阿立哌唑抑制多巴胺。另一方面，阿立哌唑在其中在精神分裂症时发生相对多巴胺不足的中脑皮质区域中起到多巴胺激动剂的作用。这引起消极症状和认知症状的改善。阿立哌唑还在5HT1A受体(负责抗焦虑和抗抑郁作用)中起到高亲合力的部分激动剂的作用，以及在5HT2受体中起到拮抗剂的作用，但是没有达到与其D2R亲合力的相同程度。5HT2拮抗增加前额皮层和黑质中的多巴胺释放，这也改善消极症状以及认知和锥体外系副作用。5HT2拮抗还导致前额皮层中去甲肾上腺素(noradrenolin)增加。阿立哌唑不具有抗胆碱能作用并显示出极低的抗组胺能和α I亲合力，这可能也解释了与这种药物有关的认知功能异常和立位低血压的低发生率。[6] 齐拉西酮不引起体重增加的原因尚未得到完全表征，但是可能也与多巴胺作用有关。 在文献中公知的是，多巴胺调节与体重增加有关。多巴胺主要通过经由中边缘(奖赏，reward)和中下丘脑(饱满感，satiety)脑回路调节摄入食物来管理能量平衡。激发背内侧下丘脑(dorsomedial hypothalamus)和弓状核中的多巴胺神经元抑制进食。进食使腹内侧(VM)下丘脑中的细胞外多巴胺浓度升高。长期的高脂肪饮食导致下丘脑中多巴胺的更新减小。多巴胺受体2、3和4都是D2样〃受体，并且对于调节食物摄入是重要的。多巴胺结合D2R的能力和多巴胺受体密度二者都与体重指数(BMI)成反比。[10]与这个发现相一致的是，D2R mRNA表达与肥胖症正相关。在肥胖个体(高BMI)中，有更少的多巴胺受体用来结合且多巴胺结合也没那么好，这妨碍了停止进食的信息通过。提高D2RmRNA活性是提高D2R可利用性的尝试，作为对长期久坐行为的校正(长期的日常锻炼显示出在大鼠中增加D2R密度)。[7,8] 低D2R可利用性可以使得肥胖者对于DA-管理的奖赏回路的刺激不那么敏感，这使得它们处于进食过度的危险之中。由于D2R的衰退，高能量摄入肥胖症(进食太多食物)导致〃奖赏缺乏综合症(reward deficiency syndrome) 〃。伴随食物摄入,多巴胺被升高，这导致多巴胺转运蛋白mRNA活性增加，特别是在肥胖个体中。多巴胺转运蛋白产生的这种增加导致在突触处可用于与多巴胺受体相互作用的多巴胺减少。[8] 在一些情况中，体重增加可能是多因素的。有许多对于调节食物摄入而言重要的促食欲的(食欲刺激)和减食欲的(食欲抑制)肽和细胞因子。这些肽和细胞因子中有一些与多巴胺相互作用，并且可能受到某些精神病或它们的治疗所影响。 瘦素是一种关键的减食欲剂(anorexigen)，在脂肪细胞、胎盘、内脏产生，并且可能在脑中产生。在身体脂肪减少时，瘦素也减少，导致食物摄入增加。在身体脂肪增加时，产生更多的瘦素，会导致饱满感。肥胖症可能与“瘦素耐受”有关，瘦素耐受与胰岛素耐受类似。在身体脂肪高时，瘦素长期是高的，并且这样使得用于瘦素穿过血脑屏障的活性转运蛋白饱和，并且瘦素阻止进食的信息没有通过。然而，如果把瘦素注射到下丘脑中，则进食停止。瘦素与体重指数高度相关，并且在青春期之后显著地升高，但是在很大程度上被睾酮所缓解，因此女人的瘦素水平比男人高2-3倍。体育锻炼和禁食使瘦素减少，并刺激进食。 [I] 在能量储存中，瘦素和胰岛素是中枢神经系统的关键信号。瘦素参与脑奖赏回路。在下丘脑中，瘦素抑制神经肽Y(—种关键的促食欲剂)并刺激几种关键的减食欲剂。去甲肾上腺素(noradrenolin)神经元与神经肽Y共同集中在前丘脑下部的室周核中。在瘦素缺乏的情况中，室周核中以及可能在其它下丘脑区域中的去甲肾上腺素升高(瘦素通常阻断下丘脑中的去甲肾上腺素活性)，这可能是负责与瘦素缺乏有关的食欲过盛的机制。如果将去甲肾上腺素或神经肽Y直接注射本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于预防或减少接受精神病治疗的患者的体重增加、II型糖尿病和代谢性综合症中的一种或多种的方法，所述方法包括对患者给予与有效量的非典型抗精神病药结合的有效量的多巴胺激动剂。
【技术特征摘要】
2007.11.05 US 60/985,5631.用于预防或减少接受精神病治疗的患者的体重增加、II型糖尿病和代谢性综合症中的一种或多种的方法，所述方法包括对患者给予与有效量的非典型抗精神病药结合的有效量的多巴胺激动剂。2.权利要求1的方法，其中多巴胺激动剂选自普拉克索、溴隐亭、卡麦角林、培高利特、罗匹尼洛和喹高利特。3.权利要求2的方法，其中多巴胺激动剂是普拉克索。4.权利要求2的方法，其中多巴胺激动剂是喹高利特。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中非典型抗精神病药选自氯氮平、奥氮平、喹硫平和利培酮。6.权利要求5的方法，其中给予一种以上的非典型抗精神病药。7.权利要求1的方法，其中非典型抗精神病药以与拮抗DA2受体相比更大的程度拮抗5HT2受体。8.权利要求1的方法，其中给予低剂量的多巴胺激动剂。9.权利要求3的方法，其中普拉克索的剂量低于每天I毫克。10.权利要求9的方法，其中普拉克索的剂量为每天0.125-0.5mg。11.权利要求4的 方法，其中喹高利特的剂量为每天25到50微克。12.权利要求1的方法，其中多巴胺激动剂是罗匹尼洛。13.权利要求12的方法，其中罗匹尼洛的剂量为每天0.25到1.0毫克。14.权利要求1-13中任...
【专利技术属性】
技术研发人员：黛安娜·麦金托什，凯文·谢尔尼斯帝德，
申请(专利权)人：黛安娜·麦金托什，凯文·谢尔尼斯帝德，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA
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