螺内酰胺及其合成制造技术

具有环己二烯酮部分的通式（Ⅰ）的新螺内酰胺，由于Ｗ基团与该二烯酮部分之间的ｐｉ相互作用，其是高度稳定的。它们可用作ＵＶ吸收剂和合成活性生物分子的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的螺内酰胺化合物、其合成方法以及制备这类化合物的中间体化合物以及该类化合物作为UV吸收剂的用途。
技术介绍
内酰胺化合物由于其生物活性引起了人们的极大关注，例如众所周知的诸如一些青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类的β-内酰胺具有抗菌活性。螺内酰胺是一类表现出有趣的生物学性质的特别的内酰胺。据报道某些螺稠合β-丙内酰胺具有抗菌活性，参见US4,680,388，或具有降低血胆固醇的性质，例如参见WO 94 17038。另外，如果这些化合物具有合适的官能团，那么它们是不同种类化合物的有价值的中间体。螺内酰胺环相当于α-氨基氨基酸或α-羟基氨基酸，它在非对映选择性和/或对映选择性合成方面创造了众多可能性。用于这类化合物的可利用的合成方法很少。WO 96 27587描述了某些螺内酰胺的涉及大量步骤的催化对映选择性合成。US 5,734,061也描述了被叔胺取代基取代的N螺环内酰胺的制备方法。US 4,680,388描述了获得N-硫酸盐取代的螺内酰胺的方法。这些方法以及在该方法中使用的中间体都针对非常特别的化合物，由于不存在活性官能团，所以缺乏广泛的应用。Dina-Telma等人在Tetrahedron Letters，vol.35no 13，2043-246中描述了含有？-内酰胺部分的一些螺二烯酮化合物。Miyazawa，E.等人在Heterocycles，vol 59，1149-160“Synthesis ofspiro-fused nitrogen heterocyclic compounds via N-methoxy-N-acylnitreniumions using phenyliodine(III)bis(trifluoroacetate)in trifluoroethanol”(使用二(三氟乙酰氧基)碘(III)化苯在三氟乙酸中通过N-甲基-N-酰基氮鎓离子进行螺稠合氮杂环化合物的合成)中描述了获得包括某些螺二烯酮类的官能化的螺内酰胺的另一方法。Glover，S.A.等人在Tetrahedron，1987，432577-2592“N-alkoxy-N-acylnitrenium ions in intramolecular aromatic additionreactions”(在分子内芳香加成反应中的N-烷基-N-酰基氮鎓离子)中描述了通过N-烷基-N-酰基氮鎓离子的环化以低收率合成苯并内酰胺。Kawase，M.等人在J.Org.Chem.，1989，543394-3403“Electrophilicaromatic substitution with N-methoxy-N-acylnitrenium ions generatedfrom N-chloro-N-methoxyamidessyntheses of Nitrogen heterocycliccompounds bearing a N-methoxyamide group”(用由N-氯-N-甲氧基酰胺产生的N-甲氧基-N-酰基氮鎓离子进行亲电芳香取代含有N-甲氧基酰胺基团的氮杂环类化合物的合成)中描述了其中通过用氮鎓离子本位酰氨化(ipso amidation)合成螺苯并二烯酮(benzodienone)内酰胺。这些方法都有明显的不便，涉及其反应收率和所得到的螺稠合内酰胺的有限的稳定性。因此，以高收率产生具有诸如环己二烯酮基团的多种官能团的、如果需要具有立体专一性的官能化的螺内酰胺的任何有效方法对本领域都将是很受欢迎的贡献。专利技术概述本专利技术提供了具有UV吸收性质的非常稳定的螺稠合内酰胺，该螺稠合内酰胺可用作制备多种高度官能化的化学结构的中间体化合物，包括如果需要，以非对映和/或对映选择性方法提供螺稠合内酰胺。本专利技术一方面提供了通式I化合物，或其盐、其配合物或其溶剂化物 通式I其中R1和R2独立地选自H、卤素、被保护的或未被保护的羟基、被保护的或未被保护的甲硅氧基、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的烷氧基或芳氧基，取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、硝基、取代或未取代的氨基、巯基、取代或未取代的芳硫基或烷硫基；R3和R4独立地选自H、取代的烷基、取代或未取代的烷氧基或芳氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；Z是-(CRaRb)n-或-CH2-(CRaRb)-或-(CRaRb)-CH2-或-CH2-(CRaRb)-CH2-或-(CH2)2-(CRaRb)-或-(CRaRb)-(CH2)2-，其中n是选自1、2和3的数字，每个Ra和Rb都独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的氨基或者卤素；Y选自-O-、-S-、-NRa-或-C(O)-，其中Ra如前述所定义的。W是具有足够的电子密度以便通过与苯并二烯酮部分进行p(pi)相互作用来稳定所述化合物的基团，该基团为例如选自取代的或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的烯基的基团。我们通过选择合适的W基团有力地增加了这些化合物的稳定性。作为另一优点，所述化合物采取优势构象，其中W基团阻挡了苯并二烯酮的一个面，使进一步的反应指向该苯二烯酮部分的自由面。另外，我们发现这些化合物具有有趣的、可以根据使用的取代基进行调节的UV吸收性质。在一个实施方案中，本专利技术所述化合物如上文所定义，前提是Z为-CH2CH2-，Y选自-O-、-S-或-C(O)-。在另一实施方案中，W优选为具有不饱和键或芳香基团的基团，更优选地其包含至少一个选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烯基的基团。更优选地其选自取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的烯基。本专利技术也提供了产生通式I化合物的方法，所述方法包括步骤(a)使通式III化合物与N-酰基氮鎓离子形成试剂反应以产生通式I化合物， 通式III其中R1、R2、R3、R4、Z、Y、W如上文所定义。R5是氢或者取代的或未取代的烷基；Hal为F、Cl、Br、I或-SO2CF3。优选地该方法还包括步骤(b)通过使通式IV的Weinreb-型酰胺化合物与卤化剂反应制备通式III化合物， 通式IV其中R1、R2、R3、R4、Z、Y、W如上文所定义，该卤化剂优选为选自次氯酸烷基酯、次溴酸烷基酯、溴化钠、次氯酸钠、苯基三甲基铵三卤化物、N-卤代邻苯二甲酰亚胺、N-卤代琥珀酰亚胺、或二(三氟乙酰氧基)碘(III)化苯(PIFA)的试剂。最优选的是次氯酸钠。此外，本专利技术也提供了用于产生如上文所定义的通式I化合物的中间体化合物，例如化合物III。专利技术的详细说明以前报道的诸如N-甲氧基取代的螺-内酰胺苯并二烯酮的化合物很不稳定，且在其合成或纯化过程中趋于逆转为结构上与起始物有关的化合物，这是由一个容易引发的还原过程引起的 另外，在其合成或其纯化过程中，根据苯基烷基胺起始原料的取代，趋于产生其它芳香杂环，因为它们更加稳定，例如(见J.Org.Chem，1989，542294-3403，方案I) 我们现在发现了新的一类含有螺内酰胺基团并存在苯并二烯酮官能团本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物，或其盐、其配合物或其溶剂化物：＊＊＊通式Ⅰ其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地选自Ｈ、卤素、被保护的或未被保护的羟基、被保护的或未被保护的甲硅氧基、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的烷氧基或芳氧基，取代 或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、硝基、取代或未取代的氨基、巯基、取代或未取代的芳硫基或烷硫基；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地选自Ｈ、取代的烷基、取代或未取代的烷氧基或芳氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；Ｚ是 －（ＣＲａＲｂ）↓［ｎ］－或－ＣＨ↓［２］－（ＣＲａＲｂ）－或－（ＣＲａＲｂ）－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］－（ＣＲａＲｂ）－ＣＨ↓［２］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－（ＣＲａＲｂ）－或－（ＣＲａＲｂ）－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－，其中ｎ是选自１、２和３的数字，每个Ｒａ和Ｒｂ都独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的氨基或卤素；Ｙ 选自－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲａ－或－Ｃ（Ｏ）－，其中Ｒａ如前述所定义；Ｗ是具有足够的电子密度以便通过与苯并二烯酮部分的ｐ（ｐｉ）相互作用来稳定所述化合物的基团，所述基团为例如选自取代的或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或 未取代的烯基的基团。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：佩德罗诺何德马林，马纽埃尔博纳博帕加雷斯，塞尔西奥马若托昆塔纳，纽瑞尔苔伯瑞斯堪特若，
申请(专利权)人：埃斯蒂维实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]