本发明专利技术涉及新的通式（Ⅰ）的３，３－二取代的吲哚－２－酮衍生物。根据本发明专利技术的化合物可用于中枢神经系统障碍的预防或治疗。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的3-取代的吲哚-2-酮衍生物、其制备方法、含有所述新的吲哚-2-酮衍生物的药物组合物和所述化合物治疗疾病的用途。更确切地，本专利技术涉及新的通式(I)的3，3-二取代的吲哚-2-酮衍生物， 其中R1代表氢、卤素或具有1至7个碳原子的烷基；R2代表氢或具有1至7个碳原子的烷基；R3表示氢或具有1至7个碳原子的烷基；R4代表氢，且R5代表通式(II)基团， 其中R6、R7和R8每个代表氢、卤素、三氟甲基或者具有1至7个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或者R6和R7一起构成亚乙二氧基，或者R4和R5与四氢吡啶环的相邻碳原子一起构成苯基或者含有硫作为杂原子的5-或6-元杂环，它可以可选地携带卤素取代基；m是1、2、3或4；及其药学上可接受的酸加成盐。
技术介绍
美国专利No.4,452,808公开了具有选择性D2受体活性的4-氨基烷基-吲哚-2-酮衍生物。这些化合物能够用于治疗高血压。由该专利所提供的化合物之一、即4--2(3H)-吲哚酮用于治疗帕金森氏病。欧洲专利No.281,309提供了在5位携带芳基哌嗪基-烷基取代基的吲哚-2-酮衍生物，它们能够用于治疗精神病症。在该专利中所描述的化合物之一、即5--乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮借助与D2、5-HT1A和5-HT2受体的相互作用发挥其活性，在临床治疗中用作抗精神病剂。欧洲专利No.376,607公开了在3位被烷基哌嗪基-芳基取代的吲哚-2-酮衍生物，它们对5-HT1A受体发挥它们的活性，可用于治疗中枢神经障碍。在国际专利申请WO 98/008816中，公开了在3位含有取代的烷基哌嗪基、取代的烷基哌啶基或烷基-环己基的吲哚-2-酮衍生物。这些化合物发挥抗精神病活性。二十世纪工业社会发展的加速迫使人类作出永久性适应，在不利的情况下可能引起适应性障碍的发生。适应性障碍构成精神或心理-躯体起源的疾病发展中的重要危险因素，例如焦虑综合征、精神紧张性障碍、抑郁、精神分裂症、胃肠疾病或心血管疾病。除了环境适应期间的困难以外，另一重大的现代社会问题是人口的迅速老化。由于现代医药科学的结果，预期寿命得以延长，由于衰老而发生或者在衰退年龄中形成的疾病、特别是精神疾病的数量已呈跳跃式增长。阿尔茨海默氏病、血管性痴呆和老年性痴呆的治疗方案已经成为社会问题。就上述临床模式的治疗而言，最普遍应用的药物对苯并二氮杂系统(例如地西泮)或中枢5-HT1A受体(例如丁螺酮、齐拉西酮)发挥它们的活性。在心身疾病的情况下，抗焦虑疗法经常补充给予具备抗高血压(作用于α1或α2受体)或抗溃疡(H1-受体拮抗剂)活性的药物。苯并二氮杂类型的抗焦虑剂具有若干令人不快的副作用。它们导致集中与记忆能力的衰退，并且具备肌肉松弛效应。所述副作用不利地影响患者的生活质量，限制了这类药物的应用范围。不过，迄今已经在疗法中应用的作用于5-HT1A受体的药物伴有若干缺点和不需要的副作用。抗焦虑效果仅在治疗持续至少10-14天之后才能达到，这是一个缺点。此外，在最初的给药后发生焦虑产生效应。至于副作用，经常观察到瞌睡、困倦、眩晕、幻觉、头痛、认知障碍或恶心的发生。
技术实现思路
本专利技术的目标是开发避免与5-HT1A受体结合的活性剂的上述缺点和不需要的副作用特征、与此同时能够用于治疗中枢神经系统障碍的药物成分。本专利技术基于惊人的发现，即，通式(I)的3-烷基取代的吲哚-2-酮衍生物明显与5-HT7受体结合，并且抑制5-羟色胺摄取。专利技术详细内容按照本专利技术的一个方面，提供了新颖的通式(I)的3-取代的吲哚-2-酮衍生物，其中R1代表氢、卤素或具有1至7个碳原子的烷基；R2代表氢或具有1至7个碳原子的烷基；R3表示氢或具有1至7个碳原子的烷基；R4代表氢，且R5代表通式(II)基团， 其中R6、R7和R8每个代表氢、卤素、三氟甲基或者具有1至7个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或者R6和R7一起构成亚乙二氧基，或者R4和R5与四氢吡啶环的相邻碳原子一起构成苯基或者含有硫作为杂原子的5-或6-元杂环，它可以可选地携带卤素取代基；m是1、2、3或4；及其药学上可接受的酸加成盐。用在本说明书中的术语“烷基”旨在表示具有1至7个、优选1至4个碳原子的直链或支链饱和烷基(例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等)。术语“卤素”涵盖所有四种卤原子，例如氟、氯、碘和溴，优选地代表氯或溴。术语“离去基团”涉及烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基；或者卤原子，优选溴或氯。术语“药学上可接受的酸加成盐”涉及通式(I)化合物与药学上可接受的有机或无机酸所生成的无毒性盐。适合于成盐的无机酸例如有氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸或硝酸。作为有机酸，可以使用甲酸、乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、丙二酸、草酸、扁桃酸、乙醇酸、邻苯二甲酸(phtalic)、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘二甲酸或甲磺酸。此外，碳酸盐和碳酸氢盐也被视为药学上可接受的盐。按照本专利技术的另一方面，提供了制备通式(I)化合物及其药学上可接受的酸加成盐的方法，包含(a)在有机碱的存在下，使通式(III)化合物 其中L代表羟基，R1、R2、R3和m如上所述，与芳基磺酰氯或者直链或支链C1-7烷基磺酰氯反应，再在酸结合剂的存在下，使所得其中L代表芳基或烷基磺酰氧基的通式(III)化合物与通式(IV)吡啶衍生物反应， 其中R5和R6如上所述，或者(b)在强碱的存在下，使通式(V)化合物 其中R1、R2和R3如上所述，与通式(VII)化合物反应， 其中R5、R6和m如上所述。如果需要的话，将按照任意上述变化所得其中R2代表氢的通式(I)化合物卤化或者从其盐中释放游离碱或者转化为其药学上可接受的酸加成盐。其中R1-R5和m如上所述的通式(I)化合物可以制备如下，使其中R1-R3和m如上所述、L是离去基团的通式(III)化合物与其中R4-R5如上所述的通式(IV)化合物反应，方法可从文献获知。在通式(III)化合物的制备期间，可以按照文献已知的方法以任选的次序进行取代基的生成。有利的是按照下述方法制备通式(III)化合物使其中L和n如上所述、L’是离去基团或者能够转化为离去基团的基团的通式(V)化合物与通式(VI)化合物反应，L-(CH2)m-L’(VI)其中R1-R4如上所述，它已可以按照文献已知方法制备。其中R1-R5和m如上所述的通式(I)化合物也可以制备如下，使其中R1-R3如上所述的通式(V)化合物与其中R4-R5和m如上所述、L是离去基团的通式(VII)化合物反应，方法可从文献获知。其中R1-R5和n如上所述的通式(I)化合物也可以制备如下，在最后一步反应中以不同的次序进行取代基R1-R8的生成。在这种情况下，使用通式(I)化合物作为起始物质，其中所有取代基都如上所述，除了所要生成的以外，它可以是选自R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的任意一个。取代基的引入和转化是按照文献已知的方法进行的。在取代基的引入期间，保护基团的应用或消去可能变得有必要。这类方法参见T.W.Greene，Protective groups in organic synt本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的３－烷基吲哚－２－酮衍生物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表氢、卤素或具有１至７个碳原子的烷基；Ｒ↑［２］代表氢或具有１至７个碳原子的烷基； Ｒ↑［３］表示氢或具有１至７个碳原子的烷基；Ｒ↑［４］代表氢，且Ｒ↑［５］代表通式（Ⅱ）基团，＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］每个代表氢、卤素、三氟甲基或者具有１至７个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或者Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］一起构成亚乙二氧基，或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与四氢吡啶环的相邻碳原子一起构成苯基或者含有硫作为杂原子的５－或６－元杂环，它可以可选地携带卤素取代基；ｍ是１、２、３或４；及其药学上可接受的酸加成盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B沃克，J巴考茨，G斯米格，T梅泽伊，R卡皮勒内迪兹索菲，I加克萨尔伊，K帕拉吉，G吉格勒，G莱维，K莫里茨，C莱维尔基，N斯兹雷，G塞纳斯，A艾格耶德，LG哈辛，
申请(专利权)人：埃吉斯药物工厂，
类型：发明
国别省市：HU[]
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