本发明专利技术涉及化合物（Ⅰ），其Ｎ－氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前体药物、酯及代谢物，式中Ｘ为ＮＲ↑［２］、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］；Ｒ↑［１］为氢、氰基、卤基、经取代的羰基、亚胺甲胺基（ｍｅｔｈａｎｉｍｉｄａｍｉｄｙｌ）、Ｎ－羟基－亚胺甲胺基、单－或二（Ｃ↓［１－４］烷基）亚胺甲胺基、Ｈｅｔ↓［１］或Ｈｅｔ↓［２］；ｎ为１、２或３；Ｒ↑［２］为氢、被基团－ＣＯＯＲ↑［４］取代的芳基；或Ｒ↑［２］为经取代的Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基或Ｃ↓［３－７］环烷基；或Ｒ↑［２］为具下式（ｂ－１）至（ｂ－５）的基团：－Ｃ↓［ｐ］Ｈ↓［２］ｐ－ＣＨ（ＯＲ↑［１４］）－Ｃ↓［ｑ］Ｈ↓［２ｑ］－Ｒ↑［１５］（ｂ－３）；－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－（Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＯＲ↑［１４］（ｂ－４）；－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－（Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］）ｍ－ＮＲ↑［５ａ］Ｒ↑［５ｂ］（ｂ－５）；－ａ↑［１］＝ａ↑［２］－ａ↑［３］＝ａ↑［４］－为－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－；－Ｎ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－；－ＣＨ＝Ｎ－ＣＨ＝ＣＨ－；－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ＝ＣＨ－；－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝Ｎ－（ｃ－５）；其中（ｃ－１）－（ｃ－５）中的一个氢原子被特定基团取代；Ｒ↑［３］为硝基、氰基、胺基、卤基、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基氧基、羟羰基、经取代的羰基、亚胺甲胺基、单－或二（Ｃ↓［１－４］烷基）亚胺甲胺基、Ｎ－羟基－亚胺甲胺基或Ｈｅｔ↓［１］。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,7,8,9－取代的1－苯基－1,5－二氢吡啶并(3,2－b)吲哚－2－酮的制作方法专利技术所属的
本专利技术有关6，7，8，9-经取代的1-苯基-1，5-二氢吡啶并吲哚-2-酮类，这些化合物作为HIV抑制剂的用途，及有关含这些化合物的医药组合物及制备这些化合物与组合物的方法。现在技术引发后天免疫缺乏症候群(AIDS)的病毒已知有不同的名称，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)、淋巴腺病变相关病毒(LAV)、AIDS相关病毒(ARV)或人类免疫缺乏病毒(HIV)。迄今，已有不同的两族，亦即HIV-1与HIV-2，被鉴定出。下文中，将以HIV一词概括性地代表此二族病毒。被HIV感染的病患目前以HIV蛋白酶抑制剂(PIs)、核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)及核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)治疗。尽管这些抗逆转录病毒剂都很有用，但其具有共同的局限，亦即，HIV病毒中的标的酶会产生突变而使已知药物对这些突变HIV病毒药效变小，或甚至无效。或者，换言之，HIV病毒对任何可用的药物产生持续增加的抗药性，此为治疗失败的主要原因。再者，已证实抗药性病毒继续存在新近被感染的病患体内，造成这些无用药经验病患的治疗选择严重受限。目前的HIV疗法於多数情形下包括给予含有选自上述类别的HIV抑制剂的二或多种活性成分的药物鸡尾酒。但即使使用组合疗法，抗药性的产生使得组合物药效变小。此常迫使医师提高活性药物的血浆含量，以使该抗病毒剂再得到对抗突变HIV病毒的效力，结果造成药剂负担不为所欲地高度增加。提高血浆含量也可能导致不符合指定治疗的高度风险。因此，业界对於包含新颖类型的HIV抑制制剂的HIV抑制剂新颖组合物持续有普遍的需求；对於化学结构以及作用模式或二者均与现有抑制剂不同的新颖HIV抑制剂有所需求；对於不但对野生型HIV病毒具活性，也对愈来愈常见的抗药性HIV病毒具活性的化合物有特别需求。目前使用的HIV逆转录酶抑制剂属於三个不同类别NRTIs，於细胞内转化为三磷酸核苷，与天然三磷酸核苷竞争利用逆转录酶的并入伸长的病毒DNA中，区别这些化合物与天然核苷类的化学修饰作用造成DNA链终止后果，目前市售可得的NRTIs包括济多佛丁(zidovudine)(AZT)、滴达诺新(didanosine)(ddI)、扎西巴丁(zalcitabine)(ddC)、史达佛丁(stavudine)(d4T)、拉米佛丁(lamivudine)(3TC)与阿巴卡维(abacavir)(ABC)；第二类包含NtRTIs例如天诺福维(tenofovir)，与NRTIs具有相似的作用模式，出现突变引致NRTIs与NtRTIs成为无效；第三类包含NNRTIs，其NNRTI结合部位相互作用因而封阻RT机制，目前市售可得的NNRTIs包括卫滋(nevirapine)、德拉维丁(delavirdine)与希宁(efavirenz)，已知这些由於NNRTI结合部位附近的胺基酸处发生突变因此易於相当迅速地出现抗药性。因此，医药业界对於以HIV逆转录酶为标的的进一步的抗感染化合物，特别是能延缓出现抗药性及对抗广谱HIV病毒突变株的抗逆转录病毒化合物，有强烈需求。WO 02/055520与WO 02/059123揭示作为抗病毒化合物的苯甲酰基烷基吲哚吡啶化合物。Ryabova et al.揭示特定苯甲酰基烷基吲哚吡啶化合物的合成(Russian Chem.Bull.2001，50(8)，1449-1456；与Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Translat.)36；3；2000；301-306；Khim.Geterotsikl.Soedin.；RU；3；2000；362-367)。本专利技术化合物就化学结构以及其经由与已知RT抑制剂不同的机制作用的事实而言，与现有技术化合物有所不同。其不仅对野生型HIV病毒具活性，对突变株HIV病毒，特别是对目前市售可得的逆转录酶(RT)抑制剂具抗药性的突变株HIV病毒，也具有活性。
技术实现思路
因此，於一方面中，本专利技术有关下式(I)所示的6，7，8，9-取代的1-苯基-1，5-二氢吡啶并吲哚-2-酮类 其N-氧化物、盐、季铵盐、立体异构体、前体药物、酯及代谢物，式中n为1、2或3；R1为氢、氰基、卤基、胺羰基、羟羰基、C1-4烷基氧羰基、C1-4烷基羰基、单-或二(C1-4烷基)胺羰基、芳基胺羰基、N-(芳基)-N-(C1-4烷基)胺羰基、亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基、单-或二(C1-4烷基)亚胺甲胺基、Het1或Het2；X为二价基团NR2、O、S、SO、SO2；R2为i)氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7环烷基，其中该C1-10烷基、C2-10烯基与C3-7环烷基，各自独立地，任选地被选自氰基、N(R16aR16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、C1-4烷基羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基与1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基的取代基取代；或R2为ii)被基团-COOR4取代的芳基；或R2为iii)C1-10烷基、C2-10烯基或C3-7环烷基，各该C1-10烷基、C2-10烯基与C3-7环烷基，各自独立地，被芳基取代，其中该芳基被基团-COOR4取代；或R2为iv)C1-10烷基、C2-10烯基或C3-7环烷基，各自独立地，被选自-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-磺酰基-R6、-NR7R8、-NR9R10、基团 的基团取代，式中各Q1独立地为直接键、-CH2-、或-CH2-CH2-；各Q2独立地为O、S、SO或SO2；各R4独立地为氢、C1-4烷基、芳基C1-4烷基；各R5a、R5b、R5c、R5d独立地为氢、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；各R5e、R5f独立地为氢、C1-4烷基或芳基C1-4烷基，或R5e与R5f一起可形成具式-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的二价链烷二基基团；R6为C1-4烷基、-N(R5aR5b)、C1-4烷基氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基-、硫代吗啉-4-基-、1-氧代硫代吗啉-4-基与1，1-二氧代硫代吗啉-4-基；R7为氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或C1-4烷基羰氧基C1-4烷基；R8为羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具式（Ⅰ）的化合物＊＊＊（Ⅰ）其Ｎ－氧化物、盐、四级铵盐、立体异构体、前体药物、酯及代谢物，其中它们的Ｎ－氧化物、盐、立体异物体形式、外消旋混合物、前药、酯和代谢物，式中ｎ为１、２或３；Ｒ↑［１］为氢、氰基、卤基、胺羰基、羟羰基、Ｃ↓［１－４］烷基氧羰基、Ｃ↓［１－４］烷基羰基、单－或二（Ｃ↓［１－４］烷基）胺羰基、芳基胺羰基、Ｎ－（芳基）－Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）胺羰基、亚胺甲胺基（ｍｅｔｈａｎｉｍｉｄａｍｉｄｙｌ）、Ｎ－羟基－亚胺甲胺基、单－或二（Ｃ↓［１－４］烷基）亚胺甲胺基、Ｈｅｔ↓［１］或Ｈｅｔ↓［２］；Ｘ为二价基团ＮＲ↑［２］、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］；Ｒ↑［２］为ｉ）氢、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、Ｃ↓［３－７］环烷基，其中该Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基与Ｃ↓［３－７］环烷基，各自独立地，任选地被选自氰基、Ｎ（Ｒ↑［１６ａ］Ｒ↑［１６ｂ］）、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、４－（Ｃ↓［１－４］烷基）－哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、１－氧代硫代吗啉基、１，１－二氧代－硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、Ｃ↓［１－４］烷基羰基、Ｎ（Ｒ↑［１６ａ］Ｒ↑［１６ｂ］）羰基、Ｃ↓［１－４］烷基氧羰基、吡咯烷－１－基羰基、哌啶－１－基羰基、高哌啶－１－基羰基、哌嗪－１－基羰基、４－（Ｃ↓［１－４］烷基）－哌嗪－１－基羰基、吗啉－１－基羰基、硫代吗啉－１－基羰基、１－氧代硫代吗啉－１－基羰基与１，１－二氧代－硫代吗啉－１－基羰基的取代基取代；或Ｒ↑［２］为ｉｉ）被基团－ＣＯＯＲ↑［４］取代的芳基；或Ｒ↑［２］为ｉｉｉ）Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基或Ｃ↓［３－７］环烷基，各该Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基与Ｃ↓［３－７］环烷基，各自独立地，被芳基取代，其中该芳基被基团－ＣＯＯＲ↑［４］取代；或Ｒ↑［２］为ｉｖ）Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基或Ｃ↓［３－７］环烷基，各自独立地，被选自－ＮＲ↑［５ａ］－Ｃ（＝ＮＲ↑［５ｂ］）－ＮＲ↑［５ｃ］Ｒ↑［５ｄ］、－ＮＲ↑［５ａ］－Ｃ（＝ＮＲ↑［５ｅ］）－Ｒ↑［５ｆ］、－Ｏ－ＮＲ↑［５ａ］－Ｃ（＝ＮＲ↑［５ｂ］）－ＮＲ↑［５ｃ］Ｒ↑［５ｄ］、－Ｏ－ＮＲ↑［５ａ］－...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：BRR克斯特莱恩，SMH温德维勒，NMF金德曼斯，DLNG苏勒罗克斯，PJMB拉博伊森，PTBP威格林克，AA皮特斯，
申请(专利权)人：泰博特克药品有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]
0来自[北京市电信互联网数据中心] 2015年01月17日 05:01二氢吡啶是农业部首次批准在我国使用的兽药类促生长添加剂，现列入农业部《兽药质量标准》2003年版中。二氢吡啶是一种具有天然抗氧化剂VE的某些作用的新型多功能添加剂，可抑制脂类化合物的过氧化过程，形成肝保护层；具有保护饲料中油脂及维生素VA、胡萝卜素不被氧化的抗氧化作用。同时，还可以改变血清中的某些激素水平，促进畜禽生长发育、提高繁殖性能及母畜的泌乳能力，并增强免疫功能，而且其代谢完全、几乎无残留。另外二氢吡啶能够显著地增强小肠的肌电活动，减缓小肠食糜后移，有利于小肠消化吸收，从而提高饲料利用率。