本发明专利技术提供式（Ⅰ）的化合物，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如说明书所定义；及其制备方法；含有它们的药物组合物；制备该药物组合物的方法以及它们在治疗中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新乙内酰脲衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。金属蛋白酶是蛋白酶类(酶)的超家族，近年来，其数量显著地增加。基于结构和功能性的考虑，这些酶已经被分类到家族和亚家族中，如N.M.Hooper(1994)FEBS Letters3541-6中所述。金属蛋白酶的例子包括基质金属蛋白酶(MMPs)例如胶原酶(MMP1，MMP8，MMP13)，明胶酶(MMP2，MMP9)，溶基质蛋白酶(stromelysins)(MMP3，MMP10，MMP11)，基质溶解因子(matrilysin)(MMP7)，金属弹性蛋白酶(MMP12)，成釉溶素(enamelysin)(MMP19)，MT-MMPs(MMP14，MMP15，MMP16，MMP17)；reprolysin或釉质溶素(adamalysin)或MDC家族，其包括分泌酶和sheddases例如TNF转化酶(ADAM 10和TACE)；龙虾肽酶家族(astacin family)，包括酶例如溶胶原加工蛋白酶(PCP)；及其它金属蛋白酶例如可聚蛋白聚糖(aggrecanase)，内皮素转化酶家族和血管紧张肽转化酶家族。人们认为金属蛋白酶在涉及组织再造(例如胚胎发育、骨形成和月经期间的子宫再造)的生理病过程的多血症中是重要的。这基于金属蛋白酶断裂大量基质底物例如胶原、蛋白多糖和纤连蛋白的能力。也认为金属蛋白酶在生物学重要细胞介质(例如肿瘤坏死因子(TNF))的加工或分泌、和生物学重要膜蛋白质(例如低亲合性IgE受体CD23)的后翻译蛋白酶解加工或脱落中是重要的(对于更全面的列举，见N.M.Hooper等人，(1997)Biochem J.321265-279)。金属蛋白酶与许多疾病或病症有关。抑制一或多种金属蛋白酶的活性可以在下列这些疾病或病症中是非常有益的，例如各种炎症性和变态反应性疾病例如，关节炎(特别是类风湿性关节炎，骨关节炎和痛风)，胃肠道炎症(特别是炎症性肠病，溃疡性结肠炎和胃炎)，皮肤炎症(特别是牛皮癣，湿疹，皮炎)；肿瘤转移或侵入；与细胞外基质的非受控降解有关的疾病，例如骨关节炎；骨再吸收性疾病(例如骨质疏松症和变形性骨炎)；与异常血管生成有关的疾病；与糖尿病、牙周病(例如龈炎)、角膜溃疡形成、皮肤溃疡、手术后病症(例如结肠联结现象)和皮肤创伤愈合有关的胶原再造增加；中枢和外周神经系统的脱髓鞘疾病(例如多发性硬化)；阿尔茨海默氏病；在心血管疾病例如再狭窄和动脉粥样硬化中观察到的细胞外基质再造；哮喘；鼻炎；和慢性阻塞性肺病(COPD)。MMP12，又称为巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹性酶，最初由Shapiro等人在小鼠中克隆出，并且在1995年由同一小组在人类中克隆出。MMP12优先在活化巨噬细胞中表达，并且已经证明，可以从吸烟者的肺泡巨噬细胞中分泌，以及从动脉粥样硬化病变的泡沫细胞中分泌。COPD的小鼠模型基于用香烟挑战小鼠，小鼠吸烟六个月，一天两只香烟，一周六天。这种处理之后，野生型小鼠出现肺气肿。当在该模型中对MMP12基因敲除小鼠进行测试时，它们没有出现显著的肺气肿，这强烈表明MMP12是COPD发病机理的关键酶。MMPs例如MMP12在COPD(肺气肿和支气管炎)中的作用已经，在Anderson和Shinagawa，1999，Current Opinion inAnti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs1(1)29-38中进行了讨论。最近发现，吸烟增加了在人类的颈动脉斑点中的巨噬细胞渗透和巨噬细胞衍生的MMP-12的表达，Kangavari。MMP9(明胶酶B；92kDa TypeIV胶原酶；92kDa明胶酶)是一种分泌的蛋白质，其在1989年首先被纯化、然后克隆和排序。MMP9的最近综述对于这种蛋白酶的详细信息和参考文献提供了出色来源T.H.Vu & Z.Werb(1998)(InMatrixMetalloproteinases.1998.Edited by W.C.Parks & R.P.Mecham.pp 115-148.Academic Press.ISBN 0-12-545090-7)。下列要点来自T.H.Vu & Z.Werb(1998)的综述。MMP9的表达通常被限制在几种细胞类型中，包括滋养母细胞、破骨细胞、嗜中性白细胞和巨噬细胞。然而，它的表达能在这些相同细胞和在其它细胞类型中由一些介质引起，包括细胞与生长因子或细胞因子的接触。这些是常常在初始炎症性反应中牵涉的相同介质。如同其它分泌的MMPs一样，MMP9被释放为非活性的酶原，随后酶原断裂，形成酶促的活性酶。这种体内活化所需的蛋白酶不是已知的。活性MMP9相对于非活性酶的平衡通过与一种天然存在的蛋白TIMP-1(金属蛋白酶-1的组织抑制剂)相互作用在体内进一步得到调节。TIMP-1与MMP9的C-末端区域结合，导致MMP9的催化区域的抑制作用。ProMMP9的诱发表达的平衡、前MMP9至活性MMP9的裂解和TIMP-1的存在结合在一起，以测定存在于局部位点的催化活性MMP9的量。蛋白水解活性MMP9攻击包括明胶、弹性蛋白和天然IV型和V型胶原的底物；它对天然I型胶原、粘蛋白或层粘连蛋白没有活性。存在大量的数据，这些数据牵涉MMP9在各种生理学和病理过程中的作用。生理学作用包括在胚胎移植的最初阶段胚胎滋养母细胞经过子宫上皮侵入；在骨生长发育中的一些作用；和炎性细胞从血管系统递送到组织。与源于其它人群的液体和AM上清液相比较，在源于未经治疗的哮喘患者的液体和AM上清液中MMP9的释放显著地增加，MMP9的释放是使用酶免疫分析法测定的。在某些其它病理学病症中也已经观察到MMP9表达增加，由此在例如COPD、关节炎、肿瘤转移病变、阿尔茨海默疾病、多发性硬化、和导致急性冠状动脉病症(例如心肌梗塞)的动脉粥样硬化的斑点破裂等疾病过程中牵涉MMP9。许多金属蛋白酶抑制剂是已知的(例如，参见下列针对MMP抑制剂的综述Beckett R.P.and Whittaker M.，1998，Exp.Opin.Ther.Patents，8(3)259-282，和Whittaker M.等人，1999，Chemical Reviews99(9)2735-2776)。WO 02/074767公开了下式的乙内酰脲衍生物 其可以作为MMP抑制剂，特别是作为有效的MMP12抑制剂。WO02/074767具体公开了以下的三种化合物 现在，我们发现了一类化合物，它们是金属蛋白酶的抑制剂，并在抑制MMPs，例如MMP12和MMP9中特别具有特别的益处。本专利技术的化合物具有有益的功效、选择性和/或药物动力学性质。本专利技术的某些化合物包含在WO 02/074767的通式范围中，但是为其中没有具体示例的一类化合物。因此，根据本专利技术，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐 其中R1表示C1-2烷基、环丙基、OCH3、SCH3或OCF3；所述烷基或环丙基任选地进一步被一个或多个氟原子取代；和R2表示C1-3烷基。式(I)的化合物可以以对映体形式存本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药学可接受的盐＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］表示Ｃ１－２烷基、环丙基、ＯＣＨ↓［３］、ＳＣＨ↓［３］或ＯＣＦ↓［３］；所述烷基或环丙基任选进一步被一个或多个氟原子取代；和Ｒ↑［２］表示Ｃ１－ ３烷基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：巴林特加博斯，利纳里帕，克里斯蒂娜斯滕瓦尔，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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