本发明专利技术描述了式（Ⅰ）的化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中：Ｒ↑［１］为羟甲基；Ｒ↑［２］选自－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－Ｓ（Ｏ）↓［Ｐ］Ｒ↑［４］和ＨＥＴ－２；ＨＥＴ－１为通过Ｃ－连接的任选取代的５－或６元杂芳环；ＨＥＴ－２为通过Ｃ－或Ｎ－连接的任选取代的４－、５－或６－元杂环；Ｒ↑［３］选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；Ｒ↑［４］选自氢、任选取代的（１－４Ｃ）烷基和ＨＥＴ－２；Ｒ↑［５］为氢或（１－４Ｃ）烷基；或Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与连接它们的氮原子一起可形成由ＨＥＴ－３定义的杂环环系；ＨＥＴ－３为通过Ｎ－连接的任选取代的４－６元饱和或部分不饱和杂环；Ｐ每次出现时为独立为０、１或２；ｍ为０或１；ｎ为０、１或２；条件是当ｍ为０时，ｎ为１或２。本发明专利技术还描述了该化合物作为ＧＬＫ活化剂的用途、包含它们的药用组合物及其制备方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及苯甲酰基氨基杂环化合物，其在治疗或预防由葡萄糖激酶(GLK或GK)介导的的疾病或医学病症中有效，可导致对胰岛素分泌的葡萄糖阈值降低。此外，所述化合物可望通过增加肝葡萄糖摄取而降低血糖。这些化合物可有利于治疗2型糖尿病和肥胖。本专利技术还涉及包含所述化合物的药用组合物和用所述化合物治疗由GLK介导的疾病的方法。在胰β-细胞和肝实质细胞中，主要的细胞质膜葡萄糖转运体为GLUT2。在生理葡萄糖浓度下，GLUT2转运葡萄糖穿过细胞膜的速率并非这些细胞中葡萄糖摄取总速率的限制速率。葡萄糖摄取速率受由葡萄糖激酶(GLK)催化的葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)的速率所限制。GLK对葡萄糖具有高的(6-10mM)Km，并且不受生理浓度的G-6-P抑制。GLK表达限于几种组织和细胞类型，最值得注意的为胰β-细胞和肝细胞(hepatocytes)。在这些细胞中GLK活性为葡萄糖利用的限制速率，从而调节葡萄糖诱导的胰岛素分泌和肝糖元合成的程度。这些过程在保持整个体内葡萄糖内环境稳定中很关键，并且在糖尿病中两者都异常。在一种糖尿病亚型中，即2型青春晚期糖尿病(MODY-2)，该糖尿病是由GLK功能缺失突变造成的。MODY-2患者的高血糖症是由胰脏和肝脏中葡萄糖利用缺陷引起的。MODY-2患者胰脏中葡萄糖利用缺陷导致对葡萄糖刺激的胰岛素分泌的阈值升高。相反，罕见的GLK激活突变降低该阈值，从而导致家族性高胰岛素症。除在MODY-2糖尿病中观察到GLK活性降低外，在2型糖尿病中肝葡萄糖激酶的活性也有所降低。重要的是，GLK的总体或肝选择性过表达阻止或逆转了该疾病的饮食模型和遗传模型中糖尿病表现型的产生。此外，用果糖对2型糖尿病的急性治疗通过刺激肝葡萄糖利用而提高了葡萄糖耐量。该结果据信是通过下面描述的机制，通过果糖诱导的肝细胞中胞质GLK活性增加而介导的。肝GLK活性通过与GLK调节蛋白缔合被抑制。GLK/GLKRP复合物通过果糖-6磷酸(F6P)与GLKRP的结合而稳定化，通过用果糖-1-磷酸(F1P)置换该糖而去稳定化。F1P由果糖激酶介导的膳食果糖的磷酸化产生。随后，GLK/GLKRP复合物完整性和肝GLK活性以营养依赖型方式被调节，在所述方式中，F6P在吸收后状态中占优势，而F1P在食后状态中占优势。与肝细胞相反，胰β-细胞在没有GLKRP时表达。因此，β-细胞GLK活性广泛地由其底物葡萄糖的可利用性调节。小分子可直接或通过使GLK/GLKRP复合物去稳定化而激活GLK。前者类型的化合物预计能刺激肝脏和胰脏中的葡萄糖利用，而后者预计能选择性作用于肝脏。但是，具有两种特性的化合物预计都能有效治疗2型糖尿病，因为该疾病的特征为两种组织中葡萄糖利用缺陷。GLK、GLKRP和KATP通道在下丘脑神经元中表达，下丘脑为大脑中调节能量平衡和控制食物摄取的重要区域。这些神经元已显示可表达增进食欲和厌食神经肽，且被假定为下丘脑中的葡萄糖-感觉神经元，其可随周围葡萄糖浓度的变化而被抑制或刺激。这些神经元感觉葡萄糖水平变化的能力在糖尿病的许多种遗传和实验诱导的模型中为有缺陷的。作为葡萄糖激酶的竞争性抑制剂的葡萄糖类似物的脑室内(icv)灌注可刺激瘦大鼠的食物摄取。相反，葡萄糖的icv灌注会抑制摄食。因此，GLK的小分子激活剂可通过对GLK的中枢效应而降低食物摄取和体重增加。因此，除糖尿病之外，GLK激活剂可有利于治疗进食障碍，包括肥胖。在2型糖尿病的治疗中，下丘脑效应会对作用于肝脏和/或胰脏的同样化合物使葡萄糖内环境稳定正常化的效应起累加或协同作用。因此，GLK/GLKRP系统可被描述为强效的“糖尿病和肥胖症(Diabesity)”靶(有益于糖尿病和肥胖症)。GLK还在特异性肠内分泌细胞中表达，其中其被认为可分别控制肠促胰岛素肽GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)和GLP-1(高血糖素样肽-1)从肠K-细胞和L-细胞的葡萄糖敏感性分泌(32，33，34)。因此，作为刺激GIP和GLP-1从这些肠内分泌细胞分泌的结果，GLK的小分子激活剂对胰岛素分泌、b-细胞功能和存活率以及体重具有另外的有益效果。在WO00/58293和WO01/44216(Roche)中，描述了作为葡萄糖激酶活化剂的一系列苄基氨甲酰化合物。通过检测将这些化合物在GLK活性与NADH生成联系起来的测定中(NADH的产生又用光学方法检测，详见下文中描述的体外测定)的直接效应而评估这些化合物激活GLK的机制。本专利技术的化合物可直接激活GLK或可通过抑制GLKRP与GLK的相互作用而激活GLK。在WO03/095438(取代的苯基乙酰胺，Roche)、WO03/055482(羧酰胺(carboxamide)和磺酰胺衍生物，Novo-Nordisk)、WO2004/002481(芳基羰基衍生物，Novo Nordisk)和WO03/080585(氨基-取代的苯甲酰基氨基杂环，Banyu)中描述了另外的GLK激活剂。我们的国际申请号WO03/000267中描述了一组作为葡萄糖激酶(GLK)激活剂的苯甲酰基氨基吡啶基羧酸。我们的国际申请号WO03/015774中描述了式(A)的化合物 其中R3为除羧酸取代的吡啶基之外的取代杂环。国际申请WO2004/076420(Banyu)中描述了通常为WO03/015774中描述的化合物的亚组的化合物，其中例如R1为(取代的)烷基醚，R2为(取代的)苯氧基。我们惊讶地发现一小组化合物，通常选自WO03/015774描述的化合物的亚组，其通常对GLK酶具有强效，并具有更多有益的物理性质，包括，如较高的水溶性、较高的渗透性和/或较低的血浆蛋白结合率。因此，具有这些特性的完美组合的这些化合物在口服后预计可显示出较高的血浆游离药物水平，并在体内具有强效，如在口服葡萄糖耐量试验(OGTTs)中所测定。因此这组化合物预计可在较低的剂量提供优良的口服承受性(oral exposure)，从而特别适合用于治疗或预防由GLK介导的疾病。因此，本专利技术的第一方面提供了式(I)的化合物或其盐、前药或溶剂合物 其中R1为羟甲基；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5，-S(O)PR4和HET-2；HET-1为包含2-位氮原子和任选1或2个选自O、N和S的另外的环杂原子的通过C-连接的5-或6-元杂芳环；所述环任选在有效碳原子上或在环氮原子上被1或2个独立选自R6的取代基取代，条件是氮原子不因此而被季铵化；HET-2为4-、5-或6-元通过C-或N-连接的包含1、2、3、或4个独立选自O、N和S的杂原子的杂环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中杂环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，所述环任选在有效碳原子或氮原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5为氢或(1-4C)烷基；或R4和R5与连接它们的氮原子一起可形成由HET-3定义的杂环环系；R6独立选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其盐、前药或溶剂合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↑［１］为羟甲基； Ｒ↑［２］选自－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－Ｓ（Ｏ）↓［Ｐ］Ｒ↑［４］和ＨＥＴ－２； ＨＥＴ－１为包含２位氮原子并任选还包含１或２个独立选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的环杂原子的通过Ｃ－连接的５－或６元杂芳环；所述环任选在有效碳原子上或在环氮原子上被１或２个独立选自Ｒ↑［６］的取代基取代，条件是所述氮原子不因此而被季铵化； ＨＥＴ－２为包含１、２、３或４个独立选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子的通过Ｃ－或Ｎ－连接的４－、５－或６－元杂环，其中－ＣＨ↓［２］－可任选被－Ｃ（Ｏ）－置换，且其中杂环上的硫原子可任选被氧化为Ｓ（Ｏ）或Ｓ（Ｏ）↓［２］基团，所述环任选在有效碳或氮原子上被１或２个独立选自Ｒ↑［７］的取代基取代； Ｒ↑［３］选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基； Ｒ↑［４］选自氢、（１－４Ｃ）烷基［任选被１或２个独立选自ＨＥＴ－２、－ＯＲ↑［５］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］、（３－６Ｃ）环烷基（任选被１个选自Ｒ↑［７］的基团取代）和－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［５］的取代基取代］、（３－６Ｃ）环烷基（任选被１个选自Ｒ↑［７］的基团取代）和ＨＥＴ－２； Ｒ↑［５］为氢或（１－４Ｃ）烷基； 或Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与连接它们的氮原子一起可形成由ＨＥＴ－３定义的杂环环系； Ｒ↑［６］独立选自（１－４Ｃ）烷基、卤素、羟基（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷基Ｓ（Ｏ）↓［Ｐ］（１－４Ｃ）烷基、氨基（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷基氨基（１－４Ｃ）烷基、二（１－４Ｃ）烷基氨基（１－４Ｃ）烷基和ＨＥＴ－４； Ｒ↑［７］选自－ＯＲ↑［５］、（１－４Ｃ）烷基、－Ｃ（Ｏ）（１－４Ｃ）烷基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、（１－４Ｃ）烷氧基（１－４Ｃ）烷基、羟基（１－４Ｃ）烷基和－Ｓ（Ｏ）↓［Ｐ］Ｒ↑［５］； ＨＥＴ－３为通过Ｎ－连接的４－６元饱和或部分不饱和杂环，任选还包含１或２个独立选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子（除连接Ｎ原子之外），其中－ＣＨ↓［２］－基团可任选被－Ｃ（Ｏ）－置换，且其中环上的硫原子可任选被氧化为Ｓ（Ｏ）或Ｓ（Ｏ）↓［２］基团；所述环任选在有效碳或氮原子上被１或２个独立选自Ｒ↑［８］的...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：C约翰斯顿，D迈克克里彻，KG皮克，MJ瓦宁，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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