本发明专利技术是关于用于制备通式（Ⅰ）的二氢蝶啶酮的方法其中基团Ｌ和Ｒ↑［１］至Ｒ↑［５］具有说明书内所给予的定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术关于用于制备通式(I)的二氢蝶啶酮的方法 其中基团L、R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求和说明书内所给予的定义。现有技术从现有技术中得知蝶啶酮衍生物为具有抗增生活性的活性物质。WO03/020722说明二氢蝶啶酮衍生物在治疗肿瘤疾病中的用途及其制备方法。本专利技术的任务是提供一种根据本专利技术制备二氢蝶啶酮的改良方法。专利技术详述本专利技术通过下面所述的合成方法解决上述问题，其与WO 03/020722中所述方法相比，是一个汇集的方法。本专利技术因此是关于一种用于制备通式(I)的二氢蝶啶酮的方法， 其中R1、R2可为相同或不同，代表氢或任选地被取代的C1-C6-烷基，或R1和R2共同代表2-至5-员的烷基桥，其可含有1至2个杂原子，R3代表氢或选自任选地被取代的C1-C12-烷基、C2-C12-烯基、C2-C12-炔基和C6-C14-芳基的基团，或选自任选地被取代及/或桥联的C3-C12-环烷基、C3-C12-环烯基、C7-C12-多环烷基(polycycloalkyl)、C7-C12-多环烯基(polycycloalkenyl)、C5-C12-螺环烷基、含1至2个杂原子的C3-C12-杂环烷基，及含1至2个杂原子的C3-C12-杂环烯基的基团，或R1和R3或R2和R3共同代表饱和或不饱和的C3-C4-烷基桥，其可任选地含1个杂原子，R4代表选自氢、CN、羟基、-NR6R7和卤素的基团，或选自任选地被取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C5-烷氧基、C2-C5-烯氧基、C2-C5-炔氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基(sulfoxo)和C1-C6-烷磺酰基的基团，L代表连接基，它选自任选地被取代的C2-C10-烷基、C2-C10-烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、任选地桥联的C3-C12-环烷基和任选地含有1或2个氮原子的杂芳基，n代表0或1，m代表1或2，R5代表选自任选地被取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、莨菪烷基(tropenyl)、R8-二酮甲基哌嗪基、4-氧代硫吗啉基(sulphoxomorpholinyl)、4，4-二氧代硫吗啉基(sulphonylmorpholinyl)、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、-NR8R9和氮杂环庚基的基团，R6、R7可为相同或不同，代表氢或C1-C4-烷基、且R8、R9代表在R5上未被取代的氮取代基，其可为相同或不同，为氢或选自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基、C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C14-芳基羰基、C1-C4-烷基羰基、C6-C14-芳基甲氧基羰基、C6-C14-芳基磺酰基、C1-C4-烷磺酰基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷磺酰基的基团，其中式(II)的化合物 其中R1至R3是如所指定的定义且A为离去基团，与式(III)的化合物反应 其中R4、R5、L和m、n可如所指定的定义。本专利技术另一主题是关于如上文所述用于制备通式(I)的二氢蝶啶酮的方法，其中R5代表吗啉基或哌嗪基团，其可被烷基或环烷基优选环丙基甲基或二甲基，单或双取代，。本专利技术另一主题是关于如上文所述用于制备通式(I)的二氢蝶啶酮的方法，其中该二氢蝶啶酮是选自下列通式(I)的二氢蝶啶酮 表中所使用的缩写X1、X2、X3、X4和X5各代表取代连接至表中所列的通式中的相对应的位置R1、R2、R3、R4和Ln-R5m。在一优选的方法中，该反应是在有酸催化剂，例如无机或有机酸的存在下进行。也优选的方法中，所使用的酸催化剂为有机磺酸，优选甲磺酸、乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。特别优选的方法中，添加的酸催化剂的量介于0.001至2当量之间。若式(I)化合物于R5m-Ln基团内含有一个或多个碱性基团，则除了催化量的酸以外，必需再加入另外当量的酸或相对更多当量的酸以进行质子化并因而阻断一个或多个碱性基团。在此情况下，在一特别优选的方法中，所加入的酸催化剂的量为多于一当量。也特别优选的方法其中该反应是在选自下列的溶剂中进行酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，脲类，例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU或二甲基丙基脲)，亚砜类，例如二甲基亚砜或砜类，例如环丁砜，伯醇类，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇或1-戊醇，仲醇类，例如2-丙醇或2-丁醇，戊烷或己烷的异构仲醇类，丁烷、戊烷或己烷的叔醇类，乙腈和2-丙基腈。特别优选的为仲醇类，例如2-丙醇、2-丁醇或2-甲基-4-戊醇。特别优选的方法，其中的反应温度为18至180℃，优选为100℃至150℃。该反应也可于加压下在低沸点溶剂中进行或使用微波作为能源。该反应的处理可通过常用的方法，例如通过萃取纯化步骤或沉淀及结晶程序进行。根据本专利技术的化合物可以以个别的旋光异构体、个别的对映异构体的混合物、非对映异构体或外消旋物的形式、呈互变异构体的形式存在，也可呈游离碱类或与药理上可接受的酸类，例如氢卤酸，例如盐酸或溴酸，或有机酸类，例如草酸、富马酸、二甘醇酸甲磺酸所形成的酸加成盐类的形式。作为烷基基团，以及为其他基团的一部分的烷基基团，代表含1至12个碳原子，优选为1-6个，最佳为1-4个碳原子的支链或直链的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。除非另有说明，上述的术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基包括所有可能的异构物形式。例如术语丙基包括正丙基与异丙基两个异构体，术语丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，术语戊基包括异-戊基和新戊基。于上述的烷基基团中，一个或多个氢原子可任选地经其他基团取代。例如，这种烷基基团可经氟取代。烷基基团的所有氢原子也可任选地被取代。除非另有指明，术语烷基桥是代表具有1至5个碳原子的支链或直链的烷基基团，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基等的桥。亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基桥为特别优选的。于这所谓烷基桥中1至2个C-原子可任选地经一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子取代。作为烯基基团(包括其为其他基团的一部分)代表具有2至10个碳原子，优选为2至6个碳原子，最佳为2-3个碳原子的支链或直链的烯烃基团，且其至少有一个双键。其实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。除非另有说明，上述的术语丙烯基、丁烯基等也包括所有可能的异构体形式。例如术语丁烯基包括1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和1-乙基-1-乙烯基。除非另有说明，于上述的烯基基团中，一个或多个氢原子可任选地经其他基团取代。例如，烷基基团可经卤素原子氟取代。烯基的所有氢原子亦可任选地被取代。作为炔基基团(包括其为其他基团的一部分)代表具有2至10个碳原子的支链或直链的炔基基团，且其至少具有一个三键，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于制备通式（Ⅰ）的二氢蝶啶酮的方法， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］可为相同或不同，代表氢或任选地被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，或 Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］共同代表２－至５－员的烷基桥，其可含有１至２个杂原子， Ｒ↑［３］代表氢或选自任选地被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］－烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］－炔基和Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基的基团，或 选自任选地被取代及／或桥联的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］－环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］－环烯基、Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１２］－多环烷基、Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１２］－多环烯基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１２］－螺环烷基、含１至２个杂原子的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］－杂环烷基，及含１至２个杂原子的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］－杂环烯基的基团，或 Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］共同代表饱和或不饱和的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］－烷基桥，其可任选地含１个杂原子， Ｒ↑［４］代表选自氢、ＣＮ、羟基、－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］和卤素的基团，或 选自任选地被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］－烯氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］－炔氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基亚磺酰基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷磺酰基的基团， Ｌ代表连接基，选自任选地被取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－烯基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］－烷基－Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基、－Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、任选地桥联的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］－环烷基和任选地含１或２个氮原子的杂芳基， ｎ代表０或１， ｍ代表１或２， Ｒ↑［５］代表选自任选地被取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、莨菪烷基、Ｒ↑［８］－二酮甲基哌嗪基、４－氧代硫吗啉基、４，４－二氧代硫吗啉基、硫吗啉基、－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］和氮杂环庚基的基团， Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］可为相同或不同，代表氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、 且 Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］代表在Ｒ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：冈特林茨，格尔德F克雷默，路德维格古彻拉，格尔特阿舍，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。