本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物或其药物学上可接受的盐，这些化合物或盐具有Ｂ－Ｒａｆ抑制活性，因此可将其抗癌活性用于人体或动物体的治疗方法中。本发明专利技术还涉及所述化合物的制造方法、涉及含有所述化合物的药物组合物以及涉及其在制造用于在温血动物如人类中产生抗癌效果的药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有B-Raf抑制活性，因此可将其抗癌活性用于人体或动物体的治疗方法中的化合物或其药物学上可接受的盐。本专利技术还涉及所述化合物的制造方法、涉及含有所述化合物的药物组合物以及涉及其在制造用于在温血动物如人类中产生抗癌效果的药物中的用途。经典Ras、Raf、MAP蛋白激酶/胞外信号-调节激酶激酶(MEK)、胞外信号-调节激酶(ERK)途径在各种依赖细胞成分的细胞功能包括细胞增殖、分化、生存、无限增殖化和血管生成的调节中起中心作用(在Peyssonnaux和Eychene，Biology of the Cell，2001，93，3-62中综述)。在这个途径中，在结合于负载鸟苷三磷酸(GTP)的Ras时Raf家族成员被募集于细胞质膜，导致Raf蛋白的磷酸化和激活。然后激活的Rafs磷酸化并且激活MEKs，后者又磷酸化和激活ERKs。当激活时，ERKs自胞质转移至胞核，导致磷酸化并且调节转录因子例如EIk-1和Myc的活性。已报道通过诱导无限增殖化、生长因子-非依赖性生长、非易敏于生长-抑制信号、侵袭和转移的能力、刺激血管生成和抑制细胞凋亡，Ras/Raf/MEK/ERK途径贡献于致瘤表型(在Kolch等，Exp.Rev.Mo1.Med.，2002，25 April，http://www.expertreviews.org/02004386h.htm中综述)。事实上，在所有人肿瘤的大约30％中ERK磷酸化被增强(Hoshino等，Oncogene，1999，18，813-822)。这可为所述途径关键成员的过度表达和/或突变的结果。三种Raf丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶同工型已被报道为Raf-1/c-Raf、B-Raf和A-Raf(在Mercer和Pritchard，Biochim.Biophys.Acta，2003，1653，25-40中综述)，它们的基因被认为由基因复制引起。所有三种Raf基因在大多数组织中表达，伴随在神经元组织中B-Raf和尿殖组织中A-Raf的高水平表达。高度同源的Raf家族成员具有重叠但是具有不同的生物化学活性和生物功能(Hagemann和Rapp，Expt.Cell Res.1999，253，34-46)。对正常的鼠发育需要所有三种Raf基因的表达，然而对完成妊娠需要c-Raf和B-Raf两者。由于被内皮细胞增加的细胞凋亡引起血管出血，B-Raf-/-小鼠在E 12.5下死亡(Wojnowski等，Nature Genet.，1997，16，293-297)。B-Raf为报道的参与细胞增殖的主要同工型和致癌Ras的首要靶标。除B-Raf外已鉴定激活体细胞错义突变，在恶性皮肤黑素瘤中有66％发生率发生(Davies等，Nature，2002，417，949-954)并且也存在于广泛范围的人癌中，包括(但不限于)乳头状甲状腺瘤(Cohen等，J.Natl.Cancer Inst.，2003，95，625-627)、胆管癌(Tannapfel等，Gut，2003，52，706-712)、结肠癌和卵巢癌(Davies等，Nature，2002，417，949-954)。在B-Raf中最常发生的突变(80％)为在600位谷氨酸由缬氨酸替代。这些突变增加B-Raf的基础激酶活性并被认为解偶联来自包括Ras的上游增殖驱动和导致ERK的组成激活的生长因子受体激活的Raf/MEK/ERK信号传导。突变的B-Raf蛋白在NIH3T3细胞(Davies等，Nature，2002，417，949-954)和黑素细胞(Wellbrock等，Cancer Res.，2004，64，2338-2342)中转化并且也已显示为对黑素瘤细胞生存力和转化是必须的(Hingorani等，Cancer Res.，2003，63，5198-5202)。作为Raf/MEK/ERK信号级联的关键驱动者，B-Raf代表依赖这个途径的肿瘤可能的介入点。AstraZeneca申请WO00/55153公开了某些喹唑啉酮，其为细胞因子例如肿瘤坏死因子(TNF)，具体地讲为TNFα和各种白细胞介素，具体地讲为IL-1生成抑制剂。本专利技术人已经惊奇地发现某些其他的新喹唑啉酮为有效B-Raf抑制剂并且因此期待用于治疗肿瘤疾病。由此，本专利技术提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 其中环A为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R3的基团所取代；R1为碳上的取代基，选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R4-或杂环基-R5-；其中R1可任选在碳上被一个或多个R6取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R7的基团所取代；R2选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R8-或杂环基-R9-；其中R2可任选在碳上被一个或多个R10所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团所取代；X1为N和X2、X3、X4和X5独立为CR12；或X1、X2、X3、X4和X5中的两个为N；其他X1、X2、X3、X4和X5独立为CR12；n选自0-4；其中R1的含义可相同或不同；R6和R10独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R13-或杂环基-R14-；其中R6和R10彼此独立可任选在碳上被一个或多个R15所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R16的基团所取代；R12独立选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：环Ａ为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则氮可任选被选自Ｒ↑［３］的基团所取代；Ｒ↑［１］为碳上的取代基，选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、Ｃ↓［１－６］烷酰氧基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基、Ｃ↓［１－６］烷酰基氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］，其中ａ为０－２、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨磺酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基氨基、碳环基－Ｒ↑［４］－或杂环基－Ｒ↑［５］－；其中Ｒ↑［１］可任选在碳上被一个或多个Ｒ↑［６］取代；其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则氮可任选被选自Ｒ↑［７］的基团所取代；Ｒ↑［２］选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、Ｃ↓［１－６］烷酰氧基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基、Ｃ↓［１－６］烷酰基氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］，其中ａ为０－２、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨磺酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基氨基、碳环基－Ｒ↑［８］－或杂环基－Ｒ↑［９］－；其中Ｒ↑［２］可任选在碳上被一个或多个Ｒ↑［１０］所取代；其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则氮可任选被选自Ｒ↑［１１］的基团所取代；Ｘ↓［１］为Ｎ和Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］和Ｘ↓［５］独立为ＣＲ↑［１２］；或Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］和Ｘ↓［５］中的两个为Ｎ；其他Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］和Ｘ↓［５］独立为ＣＲ↑［１２］；ｎ选自０－４；其中Ｒ↑［１］的含义可相同或不同；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［１...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B阿奎拉，S伊奥安尼迪斯，P赖恩，T庞特茨，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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