左旋多巴前药、和组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了左旋多巴前药、制造左旋多巴前药的方法、使用左旋多巴前药的方法、和左旋多巴前药的组合物。其中Ｑ选自Ｘ－ＣＯ－、和－ＣＯ－Ｘ－；Ｘ选自－Ｏ－、和－ＮＲ↑［６］－；ｎ是从２至４的整数；Ｒ↑［５］选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、和取代的杂芳基烷基；并且当Ｑ是－Ｘ－ＣＯ－时，Ｒ↑［５］还选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷氧基、和取代的环烷氧基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明左旋多巴前药、和组合物及其应用 本申请要求2004年6月4日提交的美国临时申请号60/577,087的权益，通过参考将其整体结合于此。本专利技术实施方案涉及左旋多巴前药、制造左旋多巴前药的方法、使用左旋多巴前药的方法、和左旋多巴前药的组合物。帕金森病是影响1,000人中的一个的失能性的、进行性的疾病并且一般发生在超过50岁的人们中。帕金森病患者在脑中缺乏神经递质多巴胺，这是作为由黑质的退化引起的黑质纹状体的路径阻断的结果。左旋多巴(L-多巴或L-3，4-二羟基苯丙氨酸)，多巴胺的直接前体，是用于这个疾病治疗的最普通处方药。在口服给药后，左旋多巴通过在上部小肠中存在的氨基酸转运蛋白快速吸收。由于这个转运蛋白体系的狭窄分布，左旋多巴吸收可用的窗口是有限的并且吸收的程度可以依赖于所述药物通过上部胃肠道的速率。在患者口服后，大约35％施用剂量作为完整的左旋多巴到达体循环(Sasahara，1980，J.Pharm.Sci.，69，261)。左旋多巴的绝对生物利用度是剂量-依赖的，原因在于活性转运路径的饱和。对于每一个患者必须仔细滴定左旋多巴的血浆水平以实现最佳的治疗活性。如果血浆中(并从而在脑中)左旋多巴的浓度太低那么患者可能经历帕金森病症状的恢复(强直、震颤、运动徐缓)。另一方面，如果血浆药物水平太高则运动波动可以成为显著的副作用。未受控制的血浆左旋多巴水平的波动可以非常大地促使“断续的”波动的发生(运动障碍)。当左旋多巴的血浆水平保持在狭窄的范围中时，例如通过连续的十二指肠内的注入，观察到帕金森病的最有效控制。一旦吸收，在外周组织(例如，肠和肝)中左旋多巴被L-芳族氨基酸脱羧酶(AADC)快速转化成多巴胺。已经知道，左旋多巴的肠代谢是首过药物损失的主要来源。在患者中，在通过中性氨基酸转运蛋白穿过血-脑屏障的转运之后，只有1％的施用剂量完整地到达中枢神经系统。为此原因，左旋多巴通常与设计成抑制其外周脱羧作用的药物例如卡比多巴或苄丝肼联合施用。当与卡比多巴施用时，血浆完整左旋多巴量增加并且因而更多的左旋多巴成为可用于被转运到中枢神经系统中，在那里它被转化成多巴胺。卡比多巴和苄丝肼自身不能穿过血-脑屏障到显著程度，并且因此不抑制脑中必需的左旋多巴到多巴胺的转化。来自常规剂型的左旋多巴/卡比多巴(例如，Sinemet)的左旋多巴的口服生物利用度是84-99％(医生的办公参考(Physician’s DeskReference))。当单独施用时，左旋多巴在患者血浆中的半衰期约为50min，或者当与卡比多巴提供时所述半衰期是1至2小时。为此，所述药物必须每天施用三次或更多次。意欲提供两种药物控释的左旋多巴/卡比多巴(SinemetCR)的剂型是可商购的。SinemetCR是为在4-6小时期间的左旋多巴和卡比多巴的释放设计的。然而，左旋多巴的吸收受限于小肠并且来自SinemetCR的左旋多巴引起的生物利用度相对于直接释放产品是减少的。在大多数情况下，也必须每天提供两次以上的SinemetCR而实现左旋多巴的治疗水平。在约10-24小时期间释放药物并且因此释放大量药物装入大肠中的延时或延长释放剂型对于递送左旋多巴已经不是有效的，因为左旋多巴很少吸收自大肠。左旋多巴的简单肠溶衣剂型产生增加的胃肠副作用(恶心)但是并不改善吸收。已经描述了采用可膨胀基质(Geomatrix)递送体系的左旋多巴/卡比多巴的缓释剂型以在胃中保留药物(Genta Jago产品许可信息，1997年6月)。然而，这个剂型被设计成与可商购的SinemetCR剂型生物等效的并且因此不提供每天一次或两次剂量给药方案的理想目标。已经提出了左旋多巴的简单的酯前药的使用以改善所述药物的药物代谢动力学(美国专利号5,017,607；4,826,875；4,873,263；4,771,073；4,663,349；4,311,706；日本专利号JP58024547；Juncos等，1987，Neurology，371242；和Cooper等，1987，J.Pharm.Pharmacol.，39627-635)。已经描述了左旋多巴甲酯的口服剂型(Levomet，CHF 1301)(ChiesiPharmaceuticals)。与卡比多巴联合施用时的左旋多巴乙酯(TV-1203)作为帕金森病的潜在疗法正在临床研究下(美国专利号5,607,969)。已经描述了羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧乙烯基聚合物的混合物中左旋多巴乙酯的持续的纤维素剂型(美国专利号5,840,756)。然而，对于用卡比多巴预治疗的健康成人的这个剂型的口服给药产生血浆左旋多巴末期的半衰期仅为2hr，可以和SinemetCR的半衰期相比较。已经描述了左旋多巴的新戊酯(NB-355)(欧洲专利号0 309827)。在NB-355的口服给药之后，没有观察到左旋多巴的快速增加或消除并且持续时间延长，而左旋多巴的水平低。已经描述了使用左旋多巴酯前药以提高所述药物的直肠吸收的潜力(美国专利号4,663,349；4,771,073；和4,873,263)。值得注意地，已经显示简单左旋多巴烷基酯的吸收在直肠吸收之后大于在口服给药之后。(Fix等，Pharm.Res.，1989，6501-5；Fix等，Pharm.Res.，1990，4384-7)。这个效果归因于相对于小肠的大肠中降低的酯酶丰度。因此，可以预期在缓释剂型中左旋多巴前药到大肠的选择性递送将为所述药物提供更大的口腔生物利用度和延长的接触。已经描述了一系列含有左旋多巴前药的乙醇酸酯(Wermuth，美国专利号4,134,991)。也已经描述了促进药物进入细胞和组织的左旋多巴的脂质缀合物(Yatvin，美国专利号5,827,819)。通过卡比多巴的联合施用，左旋多巴半衰期延长并且它的生物利用度增加。两种药物都具有小于约2小时的相对短的半衰期。左旋多巴持续递送到体循环的任何方法将因此需要充分水平的卡比多巴以连续抑制左旋多巴的外周脱羧。为了避免左旋多巴和卡比多巴经常(每天多于两次)给药的需要，最好是以持续方式同时递送左旋多巴和卡比多巴(或其前药)。已经提出了，AADC抑制剂例如卡比多巴与左旋多巴的酯前药的直肠联合给药将可以作为降低左旋多巴的代谢清除率的方法(美国专利号4,663,349；4,771,073；和4,873,263)。然而，大鼠中的研究以前已经指出直肠施用后的卡比多巴吸收差(Leppert等，1988，Pharm.Res.，5587-591)。因而，可以有效地通过胃肠道包括结肠吸收并且减少左旋多巴首过代谢的左旋多巴前药的开发是非常理想的。本专利技术的某些实施方案涉及能够通过主动的和/或被动的转运进行穿过肠上皮的吸收的左旋多巴前药。本专利技术的某些实施方案涉及能够通过主动转运机制进行穿过肠上皮的吸收的左旋多巴前药，更具体而言涉及作为整个胃肠道中表达的有机阳离子转运蛋白的底物的左旋多巴前药。人的胃肠道包括小肠和大肠。人的小肠是胃和大肠之间长度约为20英尺的盘绕管。小肠被细分成十二指肠、空肠和回肠。大肠约为5英尺长并且从回肠到肛门延伸。大肠被分成盲肠、结肠和直肠。结肠被分成四个部分包括上行的、横向的、下行的和S形的颈曲。一般地，口腔本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其立体异构体、其对映异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、或者上述任一种的溶剂合物，其中Ｑ选自－Ｘ－ＣＯ－、和－ＣＯ－Ｘ－；Ｘ选自－Ｏ－、和－ＮＲ↑［６］－；ｎ是从２至４的整数；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、卤素、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、和取代的杂芳基烷基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自氢、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、和－（ＣＲ↑［８］Ｒ↑［９］）ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［１０］；Ｒ↑［５］选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、和取代的杂芳基烷基；并且当Ｑ是－Ｘ－ＣＯ－时，Ｒ↑［５］还选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷氧基、和取代的环烷氧基；Ｒ↑［６］选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、和取代的芳基烷基；Ｒ↑［７］选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、和取代的杂芳基烷基；Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、和取代的杂芳基烷基，或任选地，Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］与Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］连接的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环；并且Ｒ↑［１０］选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、和取代的杂芳基烷基；条件是式（Ⅰ）的化合物不是从１，３－双十六烷酰丙烷－１，２，３－三醇衍生的。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：向家宁，MA盖洛普，周晓欣，M古因，戴学东，李建华，KC昆帝，NL琼布，
申请(专利权)人：克塞诺波特公司，
类型：发明
国别省市：US[]