环庚［ｂ］吡啶－３－羰基胍衍生物及含有该衍生物的医药品制造技术

本发明专利技术涉及医药品，特别涉及具有对Ｎａ↑［＋］／Ｈ↑［＋］交换体（ＮＨＥ）的抑制作用的新的环庚［ｂ］吡啶－３－羰基胍衍生物及含有该衍生物的医药品。通式（１）表示的环庚［ｂ］吡啶－３－羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐，式中，Ｒ↑［１］表示选自磺基、磺氧基、－ＯＣＯＮＨ－（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ］－ＳＯ↓［３］Ｈ及上式（２）的基团，Ｒ↑［２］表示卤素原子、低级烷基或低级烷氧基，ｎ表示１～１０的整数。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及医药品，特别涉及具有对Na+ZH+交换体(NHE)的抑制作用的新 的环庚吡啶-3-羰基胍衍生物及含有该衍生物的医药品。缺血心肌在缺血早期被再灌注时，几乎不发生组织学方面的变化，但如果 持续缺血在坏死进程中被再灌注，则会出现以(^2+超载为主因的被称作再灌注 性心律失常 无复流现象 心肌坏死的再灌注损伤。如果这些再灌注损伤能够 被控制在最小限度内，则可期待死亡率及心肌梗塞后心机能的改善。细胞膜的NHE是通过实施Na+向细胞内的流入和H+向细胞外的汲出来调 节细胞内的pH的离子转运体，缺血再灌注时的C^+超载被认为是由NHE的活 性亢进导致的。因此，认为NHE抑制剂可抑制C^+超载，并可抑制再灌注性 心律失常造成的心室纤颤及心肌坏死的扩大。此外，NHE也被暗示与心脏以外的脑或肝脏、肾脏等各种脏器的缺血或缺 血再灌注障碍、高血压、心绞痛、心肥大、糖尿病、细胞增殖性疾病或血管内 皮障碍造成的疾病有关。因此，NHE抑制剂被期待对上述疾病的抑制有效，被 认为可作为治疗药或预防药使用。下式表示的保钾利尿药阿米洛利是具有酰基胍的吡嗪衍生物，被报道具有 NHE抑制作用，还显示出抗心律失常作用(非专利文献1)。但是，阿米洛利的 抗心律失常作用较弱，且具有降压作用及盐分排泄作用，这些都会成为心律失 常的治疗中的不良副作用。作为无盐分排泄作用且具有NHE抑制作用并显现抗心律失常作用的衍生 物，分别报道了苯甲酰胍衍生物(非专利文献2、专利文献1和2)、 n引哚基胍衍
技术介绍
生物(专利文献3)、氨基胍肼衍生物(专利文献4)、环烷吡啶衍生物(专利文献 5)。近年，有报道称NHE抑制剂如果通过血脑屏障到达脑部，则对特定部位 表现出共通的特有的神经毒性(非专利文献3)。此外，有报道称NHE1基因缺损 小鼠出现明显的运动失调并在小脑、前庭核、耳蜗核出现特异的神经障碍(非专 利文献4)。上述神经毒性可能会引发各种神经障碍。因此，希望开发出对神经 细胞无影响的NHE抑制剂。专利文献6中，作为减弱对神经系统、特别是中枢神经系统的作用的方法， 提出了介以各种交联基团在现有的NHE抑制剂中导入-S03H基(磺基)或-P03H2 基等的技术方案，具体揭示了吲哚基胍衍生物。但是，不仅对于其作用效果未 揭示具体的数据，而且未证明对于所有的NHE抑制剂的有效性。实际上，本专利技术者合成各种化合物并进行探讨后发现，因为根据取代基和 作为母核的NHE抑制剂的组合的不同，NHE抑制作用会大幅减弱或者服用后 马上被分解代谢而转变为原来的NHE抑制剂，或者衍生物本身表现出对于中 枢神经系统的作用，并不一定具有减弱对于中枢神经系统的毒性作用的效果。专利文献l:日本专利特开平05-339228号公报专利文献2:日本专利特开平08-073427号公报专利文献3:日本专利特开平08-208602号公报专利文献4:日本专利特开2000-191641号公报专利文献5:国际公开第98/39300号文本专利文献6:国际公开第01/044186号文本非专利文献l: Circulation, 1989年，79巻，p.1257-1263非专禾U文献2: Journal of molecular cell cardiology, 1992年，24巻(suppl.I)，S.92非专利文献3: European Journal of Pharmacology, 2003年，459巻，p.l51-158 非专利文献4: Cell, 1997年，91巻，p.139-148专利技术的揭示本专利技术的目的是提供可作为具有对于NHE的抑制作用、且对于中枢神经系统的毒性作用被减弱了的医药品使用的低分子化合物。基于所述现状，本专利技术者认真研究了对于中枢神经系统的毒性作用被减弱了的NHE抑制剂后发现，9-羟甲基-环庚吡啶-3-羰基胍衍生物的9位甲基上 的羟基转变为特定的取代基而得的化合物在体外及体内都显现出高NHE抑制 作用，且在血中不易发生转换为原来的9-羟甲基体的分解，向脑部的转移也较少，所以其对于中枢神经系统的毒性作用极低。 艮卩，本专利技术涉及通式(l)<formula>formula see original document page 6</formula>表示的环庚吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐以及含有该衍生物 或其盐的医药品，式中，W表示选自磺基、磺氧基、-OCONH-(CH2CH20)n-S03H及下式<formula>formula see original document page 6</formula>的基团，W表示卤素原子、低级烷基或低级烷氧基，n表示l 10的整数。此外，本专利技术提供含有上述通式(l)表示的环庚吡啶-3-羰基胍衍生物或 其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的医药组合物。本专利技术还提供上述通式(l)表示的环庚吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上 可接受的盐在医药品的制备中的应用。本专利技术还提供高血压症、心律失常、心绞痛、心肥大、糖尿病、缺血或缺 血再灌注造成的脏器障碍、脑缺血障碍、细胞的过度增殖造成的疾病或血管内 皮细胞的障碍造成的疾病的处置方法，该方法的特征在于，给予上述通式(l) 表示的环庚吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐。本专利技术的通式(l)表示的环庚吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上可接受的 盐在体外及体内都显现出优良的NHE抑制作用，且对于中枢神经系统的毒性 作用极低。因此，本专利技术的通式(l)表示的环庚吡啶-3-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐可作为医药品使用，特别是作为NHE被刺激而引发的各种疾 病，例如高血压症、心律失常、心绞痛、心肥大、糖尿病、缺血或缺血再灌注 造成的脏器障碍、脑缺血障碍、细胞的过度增殖造成的疾病或经皮冠状动脉成 形术后的冠状动脉内皮肥厚造成的再狭窄、动脉硬化等血管内皮细胞的障碍造 成的疾病等的治疗剂或预防剂有用。实施专利技术的最佳方式通式(l)表示的环庚吡啶-3-羰基胍衍生物中的R1为-OCONH-(CH2CH2 0)n-S03H时，n表示l 10的整数，优选1 6。W表示卤素原子、低级烷基或低级烷氧基。作为卤素原子，可例举氟原子、 氯原子、溴原子或碘原子。作为低级垸基，可例举甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等碳数1 6的直链状或支链状垸基，其中优 选甲基或乙基，特好为甲基。作为低级烷氧基，可例举甲氧基、乙氧基、丙氧 基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等碳数1 6的直链状或支链 状烷氧基。W优选低级垸基，最好为甲基。本专利技术还包含通式(l)的化合物的药学上可接受的盐。作为该盐的具体例， 可例示盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等和无机酸形 成的盐，乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲 磺酸盐、对甲苯磺酸盐等与有机酸形成的盐，钠盐、钾盐等与碱金属形成的盐， 钙盐等与碱土金属形成的盐等，可按照常规方法使无机酸或有机酸等作用而获 得。本专利技术化合物(1)中存在基于不对称碳原子的旋光异构体。本专利技术包括所述 各种异构体的分离物或所述异构体的混合物。此外，本专利技术化合物(l)还包含水合物、各种溶剂化物。另外，本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）＊＊＊（１）表示的环庚［ｂ］吡啶－３－羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐，式中，Ｒ↑［１］表示选自磺基、磺氧基、－ＯＣＯＮＨ－（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ］－ＳＯ↓［３］Ｈ及下式＊＊＊的基团，Ｒ↑［２］表示卤素原子、低级烷基或低级烷氧基，ｎ表示１～１０的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：上元和广，高柳浩一，风山真一，
申请(专利权)人：东亚荣养株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]