（２’Ｓ，３’Ｒ，４Ｓ）－３－［２’－（Ｎ－取代氨甲基）－３’－羟基丁酰基］－４－取代噁唑烷－２－酮衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了（２’Ｓ，３’Ｒ，４Ｓ）－３－［２’－（Ｎ－取代氨甲基）－３’－羟基丁酰基］－４－取代噁唑烷－２－酮衍生物（Ⅰ）及其制备方法。该化合物由式（Ⅱ）所示的化合物在有机溶剂中在金属催化剂和碱的作用下与乙醛缩合而得到，化合物（Ⅰ）可用于碳青霉烯类抗生素关键原料４－ＡＡ（Ⅲ）的合成。本方法立体选择性高，操作简便，所用试剂价廉易得，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
,4s)-3--4-取代噁唑烷-2-酮衍生物及其 ...的制作方法
本专利技术涉及(2'S,3'R，4S)-3--4-取代 噁唑烷-2-酮衍生物及其制备方法。
技术介绍
碳青霉烯类抗生素是二十世纪七十年代发展起来的具有新型结构的 e-内酰胺类抗生素。这类抗生素对革兰氏阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧 菌都有很强的抑制活性，对^-内酰胺酶高度稳定。作为一类较具前途的产 品，碳青霉烯类抗生素目前正处于快速上升阶段。(l'R，3R,4R)-3-(r-羟乙基)-4-乙酰氧基氮杂环丁烷-2-酮(III)(以下简称 4-AA)，是制备美罗培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南等碳青霉烯类 抗生素的关键原料。4-AA合成的难点主要是如何高效便捷地引入三个手性中心。 JP2134349;〗P4173795;JP4173776; JP5239019; EP167154; EP0774463; WO9807691; Chem Pharm Bull， 1992， 40:1094-1097; J Chem Soc Chem Com, 1992, 662-664; J Org Chem， 1992， 57:4232-4237; Tetrahedron Lett, 1982， 23:2293-2296; Tetrahedron Lett, 1986， 27: 4961-4964; Tetrahedron Lett 1988， 29:1409-1412; Tetrahedron Lett, 1998, 39:7779-7782上都已报道4-AA 的制备方法。所述方法中有的原料来源有困难，有的采用十分昂贵的手性催化剂， 有的反应条件苛刻，非对映选择性不高，给分离提纯带来困难。其中利用手性辅剂诱导不对称Aldol縮合反应可以同时生成两个手性 中心，非对映选择性高，收率中至优，而且手性辅剂已逐渐实现工业化生 产，为该路线的工业化应用打下良好基础。文献J Org Chem， 1992， 57:4243-4249是以(4S)-4-异丙基噻唑烷-2-硫酮为手性辅剂，通过辅剂诱导的不对称Aldol缩合引入所需手性。但是噻唑烷-2-硫酮类辅基较难制备，尚未实现工业化生产，因此其应用受到 -定的限制。<formula>formula see original document page 6</formula>
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题之一是公开(2'S，3'R,4S)-3--4-取代噁唑垸-2-酮衍生物。本专利技术需要解决的技术问题之二是提供上述(2，S,3，R，4S)-3--4-取代噁唑烷-2-酮衍生物的制备方法。本专利技术的(2，S，3，R，4S)-3--4-取代噁 唑垸-2-酮衍生物为具有如下结构通式(I)的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>(I)其中，R,, 112为(1)苄基或取代苄基，取代苄基苯环上的取代基位于邻、 间、对位，单取代或多取代，其中取代基为甲氧基、硝基；(2) -COOR4， 其中R4为1 4碳的垸基、取代垸基、苄基；(3) -COOCH2C6H4R5，其中115 为硝基、甲氧基、卤素；(4) -COR6，其中R6为H、 1 4碳的烷基、苯基、 联苯基、苄基；(5) -COC(R7)n，其中R7为卤素，n为l或2或3;Rs为苄基、异丙基或苯基。优选地，R,， R2为对甲氧基节基、3， 4-二甲氧基节基、3-甲氧基节基、 2-硝基苄基、4-硝基苄基、甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、2， 2， 2-三氯乙氧 甲酰基、叔丁氧甲酰基、苄氧甲酰基、对甲氧基苄氧甲酰基、对硝基苄氧 甲酰基、对溴苄氧甲酰基、对氯苄氧甲酰基、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、 三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、苯甲酰基或对苯基苯甲 酰基。更优选地，R,， R2为苄基、苯甲酰基或苄氧甲酰基；R3为苄基。优选的式(I)化合物为(2'S，3，R,4S)-3--4-苄基噁唑烷-2-酮、(2'S，3'R，4S)-3--4-苄基噁唑烷-2-酮、(2'S，3'R,4S)-3--4-节基噁唑烷-2-酮。本专利技术的化合物(I)的制备方法包括如下步骤 (1) N-取代-3-丙胺酸(IV)在羧基活化剂的活化下与化合物(V)反应， 得到化合物(II)。反应通式为 (2)将具有结构通式为(II)所示的化合物在有机溶剂中在金属催化剂 和碱的作用下与乙醛进行縮合反应，然后通过常规方法如通过重结晶，柱 色谱，制备薄层色谱收集纯化得到产物(I)。 反应通式为(II) (I)两步反应所使用的有机溶剂没有特别限制，只要对反应或所用试剂没 有副反应即可，所用溶剂能够溶解或在一定程度上溶解反应物，适宜的有 机溶剂包括烃类，如苯或二甲苯、甲苯或烷烃、卤代烃；醚类，如四氢呋 喃、乙醚、丙醚、二噁烷；酰胺类，N,N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰 胺，N，N-二甲基乙酰胺等，其中优选的溶剂为四氢呋喃、甲苯和二氯甲垸。两步反应的反应温度可以在一定宽度的范围内，精确的温度对本反应 并不十分重要。通常-10(TC 15(TC，优选为-8(TC 5(TC。反应时间因溶剂、反应温度不同而不同，通常优选为0.5 24小时。上述化学过程(1)中所使用的羧酸活化剂的性质并不重要，任何能 够活化羧酸与酰胺反应的活化剂都可应用于该反应。优选试剂包括特戊 酰氯、氯甲酸酯、碳二亚胺如二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP) 以及二氯亚砜等。上述化学过程(2)中所用的金属催化剂包括钛催化剂如TiCU、 TiCl3(OCH3)、 TiCl3(OC2H5)、 TiCl3(OC3H7n)、 TiCl3(OC3H7i)、 TiCl3(OC4H9n)、 TiCl3(OC4H9i)、 TiCl3(OC4H9s)、 TiCl3(OC4H9t)、 TiCl2(OCH3)2、 TiCl2(OC2H5)2、 TiCl2(OC3H7n)2、 TiCl2(OC3H7i)2、 TiCl2(OC4H9n)2或TiCl (OQH^。锌催化 剂如ZnCl2或Znl2。锡催化剂如SnCl2或Sn(OTf)2。硼催化剂如 (C4H9n)2BOTf。镁催化剂如Mg(OC2H5)2， Mgl2或MgC104等等。Tf表示三氟甲磺酸基，C3H7n， C3H7i， C4H9n， C4H9i， C4H9S， C4H9l分别表示正丙基， 异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基。这些催化剂中优选TiCU或 TiCl (OC3H7V (C4H9n)2BOTf或Sn(OTf)2。上述化学过程(2)中所用的碱包括二级胺如二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二环己胺、N-甲基苯胺、哌啶、吡咯、吗啉等；三级胺如二异丙基乙胺、二异丙基甲胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N-乙基哌啶、N-甲基吗 啉、N-乙基吡咯烷等；二胺如N，N，N',N'-四甲基乙二胺等。其中优选的碱 为N，N，N'，N'-四甲基乙二胺，二异丙基乙胺，N-乙基哌啶等。本专利技术的(2，S,3，R,4S)-3--4-取代噁 唑烷-2-酮衍生物用于制备碳青霉烯类抗生素的关键原料4-AA。本专利技术制备方法通过手性本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］为（１）苄基或取代苄基，取代苄基苯环上的取代基位于邻、间、对位，单取代或多取代，其中取代基为甲氧基、硝基；（２）－ＣＯＯＲ↓［４］，其中Ｒ↓［４］为１～４碳的烷基、取代烷基、苄基；（３）－ＣＯＯＣＨ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］Ｒ↓［５］，其中Ｒ↓［５］为硝基、甲氧基、卤素；（４）－ＣＯＲ↓［６］，其中Ｒ↓［６］为Ｈ、１～４碳的烷基、苯基、联苯基、苄基；（５）－ＣＯＣ（Ｒ↓［７］）↓［ｎ］，其中Ｒ↓［７］为卤素，ｎ为１或２或３；Ｒ↓［３］为苄基、异丙基或苯基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张福利，张立明，邱友春，胡猛，谢美华，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]