６－环己甲基取代Ｓ－ＤＡＢＯ类化合物、其合成方法和用途技术

６－环己甲基取代Ｓ－ＤＡＢＯ类化合物、其合成方法和用途，属药物技术领域。本发明专利技术涉及一种５－烷基－６－环己甲基－２－（烷基、环烷基、环烷基甲基、取代苯乙酮）硫尿嘧啶类化合物，该类化合物具有如（Ⅰ）通式：其中：Ｒ↓［１］为Ｃ↓［１－３］的烷基；Ｒ↓［２］＝Ｃ↓［１－８］的烷基、环烷基、环烷基甲基，如（Ⅱ）式：（其中，Ｘ＝ＯＣＨ↓［３］，Ｈ，ＯＨ，卤素）。分别以氯甲基环己烷或环己基乙酸为原料制备β－酮酯，再与硫脲在醇钠催化下缩合关环制得关键中间体５－烷基－６－环己甲基硫尿嘧啶，最后通过Ｓ－烷基化反应引入Ｃ２－位侧链制备目标分子，合成方法简便易行，产物具有极其显著的抗ＨＩＶ病毒活性和抗耐药性，可作为抗ＨＩＶ药物候选物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物
，具体涉及6-环己甲基取代S-DABO类化合物，其合成方法和用途。
技术介绍
在抗HIV药物研究中，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)由于作用靶点明确、作用机制清楚，具有结构多样、高效低毒、与其他种类抗HIV药物有协同作用的特点，在抗病毒药物的研究开发中具有重要意义(E.De Clercq.Chemistry Biodiversity，2004，1，44-64)。但NNRTIs容易使HIV-1RT产生突变，形成耐药性，从而限制了NNRTIs抗病毒潜力的发挥。因此，不断寻找结构新颖、高效低毒的NNRTIs，以克服或改善现有药物耐药性成为NNRTIs新药研发的主要方向。 前人通过对多种NNRTIs/HIV RT复合物晶体的结构分析对NNRTIs的耐药机制作了大量研究，结果发现，这些结构各异的活性小分子化合物都作用于距RT酶催化活性位点仅1nm的一个强疏水性“口袋”处。小分子抑制剂与“口袋”内表面的芳香性氨基酸残基(Y181、Y188、F227、W229、Y318)和疏水性氨基酸残基(L100、K101、K103、V106、V108、V179、L234、P236、E138)的侧链通过氢键、键叠合、范德华引力以及极性基团间静电力等非共价键力的相互作用形成稳定的复合物，从而改变RT酶催化活性区的有效构象，抑制RT酶催化活性(Esnouf R.M.et.al.Struct.Biol.1995，2，303-309)。该“口袋”是动态塑性的，“口袋”的形状取决于所结合分子的大小、空间构象和相互作用力。NNRTIs类药物在与HIV-1RT作用后会在很短时间内引发RT表面氨基酸突变，使酶与小分子间的亲和力降低、立体阻碍增大、静电引力或氢键发生改变，导致耐药性的产生(Robert AD，et.al.Int.J.Biochem Cell Biol.2004，36(9)1735-1751.)。与耐药性相关的突变有L100I、K101E、K103N、V106A、V108I、V179D、Y188C/H/L、G190E、P225H、F225L、P236L等，临床上最常见的病毒耐药病毒株突变是Y181C和K103N(Conzales M J，et.al.AIDS，2003，17(6)，791-799)。 基于以上耐药机制的分析，可通过加强抑制剂分子与NNIBP周围氨基酸之间形成较低稳定的氢键力、加强抑制剂分子与W229、L234、H235等保守残基间的相互作用力及增加分子结构的柔韧性使它可与多变异RT酶产生较强的亲和力等方面增加抑制剂分子的抗耐药性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于设计并合成一系列6-环己基取代S-DABO类化合物，获得上述化合物的制备方法，以及获得上述化合物的用途。 基于我们多年来对S-DABO类(Marino Artico，Drugs of the Future，2002，27(2)，159-175)NNRTIs的研究，结合上述抗HIV药物抗耐药性研究的进展和应对策略，本专利技术对S-DABOs类似物作进一步的结构修饰，以柔性较大的环己基取代6-位刚性芳香环，并采用分子对接的方法模拟了抑制剂与酶的结合方式。结果表明由于环己基具有较大的分子柔性，使整个抑制剂分子深入到结合“口袋”内部，6-环己基采用低能的“椅式”构象，位于“口袋”上方，与Tyr181、Tyr188、Phe227、Trp229相接近，6-环己基与保守性氨基酸残基Trp229间的疏水作用和范德华力是抑制剂分子与酶主要结合力之一。由于环己基是非芳香体系，它与Tyr181、Tyr188间无π-π相互作用，当Tyr181，Tyr188发生突变时，对抑制剂分子与酶的结合力影响不大，因此设想可改进分子的抗耐药性。基于以上分析，结合C-2及C-5位的构结构修饰，我们设计并合成一系列6-环己基取代S-DABO类化合物，经细胞水平抗HIV活性研究表明，该类化合物具有十分显著的抗HIV活性，治疗指数比现已上市的抗HIV药物AZT及NVP高1-2个数量级，该类化合物对一些临床变异病毒株显示了较好的的抑制活性。 本专利技术产品为6-环己甲基取代S-DABO类衍生物，是一类具有如下通式的化合物 其中 R1为C1-3的烷基； R2为C1-8的烷基、环烷基、环烷基甲基， (其中，X＝OCH3，H，OH，卤素)。 本专利技术优选化合物为 (1)通式中R1为(CH3)2CH-，R2为(4’-OCH3)PhCOCH2-； (2)通式中R1为(CH3)2CH-，R2为PhCOCH2-； (3)通式中R1为(CH3)2CH-，R2为PhCH2-； (4)通式中R1为CH3CH2-，R2为PhCOCH2-。 本专利技术化合物的合成方法如下 以α-烷基取代的环己基乙酰乙酸乙酯(简称β-酮酯)(3)为原料，与硫脲在醇钠催化下缩合关环制得关键中间体5-烷基-6-环己甲基硫尿嘧啶(2)，最后通过S-烷基化反应引入C2-位侧链制备目标分子(1)，其反应式如下所示 其中， 1、R1为C1-3的烷基；R2＝C1-8的烷基、环烷基、环烷基甲基， (其中，X＝OCH3，H，OH，卤素)。 2、5-烷基-6-环己甲基-2-硫尿嘧啶(2)与各种α-溴代物反应的摩尔比为1∶1～2，反应温度控制在为25～150℃之间，反应时间为8-24小时。 3、所用的溶剂可以是甲苯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合物。 4、β-酮酯(3)的制备可采用以下两种方法 第一种方法以氯(溴)甲基环己烷(4)为原料与氰化钠反应制备环己基乙氰(5)，进而与各种α-溴代烷基酸乙酯(6)通过类似Reformarsky缩合反应，制备β-酮酯(3)。其反应式如下所示 其中，R1为C1-3的烷基；氰化反应所用的溶剂可以是二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、DMSO、DMF中的任何一种，反应温度为60-130℃之间，反应时间为4-12小时。 第二种方法以环己基乙酸(7)为原料与N，N-羰基二咪唑(CDI)反应制备1-环己基乙酰咪唑(8)，进而与各烷基丙二酸单钾盐(10)反应制备β-酮酯(3)，其反应式如下所示 其中，R1＝C1-3的烷基；1-环己基乙酰咪唑(8)制备中所用的溶剂1可以是二氯甲烷、乙腈、乙醇、异丙醇中的任何一种，反应温度为25-60℃之间，反应时间为4-8小时。在β-酮酯(3)的制备中所用溶剂2可以是二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、DMF中的任何一种，反应温度为25-120℃之间，反应时间为12-24小时。 专利技术产品的用途是作为抗艾滋病药物。 专利技术的有益效果本专利技术化合物合成便利，对HIV病毒具有极强的抑制作用，某些化合物治疗指数高达106级，且对临床病毒株显示出有较好的耐受性，因此可作为抗AIDS药物候选物。 具体实施例方式 通过下述实施例将有助于理解本专利技术，但是不能限制本专利技术的范围。 实施例一β-酮酯(3)的制备 方法1以氯甲基环己烷为原料制备 环己基乙腈(5)的制备在圆底烧瓶中加入30ml干燥的乙醇，7.35g(0.15mol)NaCN，搅拌至Na本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种６－环己甲基取代Ｓ－ＤＡＢＯ类衍生物，其特征在于为５－烷基－６－环己甲基－２－（烷基、环烷基、环烷基甲基、取代苯乙酮）硫尿嘧啶，具有如下结构通式：＊＊＊其中：Ｒ↓［１］为Ｃ↓［１－３］的烷基；Ｒ↓［２］为Ｃ↓［１－８］的烷基、环烷基、环烷基甲基，＊＊＊（其中，Ｘ＝ＯＣＨ↓［３］，Ｈ，ＯＨ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：何严萍，郑永唐，李聪，张虽栓，龙晶，欧灵澄，
申请(专利权)人：云南大学，中国科学院昆明动物研究所，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]